Granisetrón
Antagonista 5 HT3 frente a las náuseas inducidas por quimioterapia y radioterapia
Granisetrón es un antagonista selectivo de los receptores 5 HT3 introducido en 1993 por SmithKline Beecham con el nombre comercial Kytril. En Alemania están disponibles comprimidos orales, soluciones inyectables y para perfusión, así como un parche transdérmico (Sancuso), y los genéricos son habituales. Granisetrón está autorizado para la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía en adultos, así como a la quimioterapia en niños a partir de 2 años.
Los antagonistas 5 HT3 revolucionaron la terapia de soporte en oncología. Hasta finales de los años ochenta, las náuseas inducidas por la quimioterapia eran uno de los efectos adversos más temidos de muchos esquemas. Con la introducción de ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y más tarde palonosetrón, pasó a ser posible administrar quimioterapias altamente emetógenas como cisplatino o el esquema FEC con una calidad de vida aceptable. En las guías vigentes de MASCC y ASCO sobre antiemesis, los antagonistas 5 HT3 forman un pilar de la triple profilaxis junto con dexametasona y un antagonista NK1 (aprepitant, netupitant, rolapitant).
Mecanismo de acción
La serotonina (5 hidroxitriptamina, 5 HT) se almacena en las células enterocromafines del intestino delgado. Los quimioterápicos citotóxicos y la radiación ionizante dañan estas células, la serotonina se libera en grandes cantidades y se une a los receptores 5 HT3 de las fibras vagales aferentes de la pared intestinal. La señal se transmite al centro del vómito y a la zona gatillo quimiorreceptora del tronco encefálico, originando náuseas y vómitos.
Granisetrón bloquea los receptores 5 HT3 tanto en la periferia (pared intestinal, fibras vagales) como en el SNC (zona gatillo quimiorreceptora, núcleo del tracto solitario, área postrema). Esta doble acción interrumpe la vía central desencadenante del vómito. Frente al vómito diferido tras la quimioterapia (a partir del segundo día), el efecto aislado es limitado, por lo que en este contexto se añaden dexametasona y antagonistas NK1.
La semivida de granisetrón se sitúa entre 5 y 9 horas, lo que justifica una administración única diaria. La metabolización es hepática por el CYP3A4 y la eliminación se reparte aproximadamente a partes iguales entre la vía hepática y la renal. El parche transdérmico libera el principio activo de forma controlada durante 7 días, lo que resulta especialmente útil en bloques de quimioterapia de varios días.
Indicaciones
- Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (CINV) en regímenes de emetogenicidad media y alta, en combinación con dexametasona y antagonistas NK1
- Náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia en la irradiación del abdomen superior o corporal total
- Náuseas y vómitos posoperatorios (PONV) de forma profiláctica en pacientes de riesgo (sexo femenino, no fumadores, opioides posoperatorios, antecedentes de cinetosis)
- Bloques de quimioterapia de varios días: parche transdérmico (Sancuso 3,1 mg por 24 horas) una vez antes de la quimioterapia durante 7 días
- Niños a partir de 2 años para la prevención y el tratamiento asociados a la quimioterapia
Dosificación y administración
Adultos, vía oral: 1 a 2 mg una hora antes de la quimioterapia, continuación con 1 mg una o dos veces al día durante hasta 7 días. Vía intravenosa: 1 mg o 3 mg en perfusión corta de 5 minutos, 30 minutos antes de la quimioterapia. Vía subcutánea: 1 mg en dosis única, opción ante un acceso venoso difícil. Parche transdérmico (Sancuso): 34,3 mg por parche durante 7 días, aplicado 24 a 48 horas antes del inicio del bloque de quimioterapia sobre piel seca del brazo.
Náuseas posoperatorias: 1 mg intravenoso al final de la intervención; como alternativa, 1 mg oral una hora antes de la inducción. Niños a partir de 2 años: 10 a 40 µg por kg en perfusión corta única antes de la quimioterapia, máximo 3 mg por dosis.
Insuficiencia renal: sin ajuste formal de dosis. Insuficiencia hepática: en deterioro grave, reducir la dosis por metabolización más lenta. Pacientes mayores: sin ajuste de dosis, pero precaución con comedicación que prolongue el QT.
Efectos adversos
Muy frecuentes y frecuentes: cefalea (el efecto adverso más habitual), estreñimiento, dolor abdominal, mareo, cansancio, insomnio, elevación transitoria de las enzimas hepáticas.
Poco frecuentes: diarrea, exantema, sofocos, reacciones extrapiramidales (muy raras), bradicardia o taquicardia, oscilaciones de la presión arterial, reacciones locales en el parche transdérmico.
Raros e importantes: anafilaxia, prolongación del QT (la EMA emitió en 2012 advertencias para toda la clase de los setrones), torsade de pointes en pacientes predispuestos, síndrome serotoninérgico al combinar con otras sustancias serotoninérgicas.
Efectos adversos específicos del parche: enrojecimiento cutáneo, prurito, irritación local, rara vez dermatitis alérgica de contacto. Ante irritación intensa, retirar el parche y no volver a pegar en la misma zona. El parche no debe cortarse, la exposición solar directa aumenta la liberación.
Interacciones
- Fármacos que prolongan el QT (amiodarona, sotalol, quinidina, metadona, macrólidos, quinolonas): prolongación aditiva del QT, precaución particular y control electrocardiográfico
- Sustancias serotoninérgicas (ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos, tramadol, linezolid): síndrome serotoninérgico teórico, descritos casos clínicos
- Inductores del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan): niveles plasmáticos reducidos, pérdida de eficacia
- Inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina, ritonavir): niveles plasmáticos ligeramente elevados, clínicamente casi sin consecuencias
- Medicamentos cardiológicos con efecto bradicardizante: combinación cautelosa por los raros episodios de bradicardia con granisetrón
Precauciones especiales
Antiemesis triple: en quimioterapias altamente emetógenas (cisplatino, esquema AC) granisetrón se combina con dexametasona y un antagonista NK1 como aprepitant, netupitant o rolapitant. Esta combinación reduce drásticamente los vómitos en las fases I y II y es hoy el estándar de las guías.
Náuseas diferidas: los antagonistas 5 HT3 actúan sobre todo en las primeras 24 horas tras la quimioterapia. A partir del segundo día aparecen las náuseas diferidas, frente a las que dexametasona, los antagonistas NK1 u olanzapina resultan más eficaces. El tratamiento debe adaptarse al curso temporal de los estímulos emetógenos.
Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida, síndrome congénito de QT, trastorno electrolítico grave con hipopotasemia o hipomagnesemia, insuficiencia hepática grave.
Embarazo: datos limitados de granisetrón en el embarazo. Ante indicación vital (hiperemesis gravídica grave bajo quimioterapia), valoración individual del beneficio y el riesgo. Ondansetrón cuenta en la literatura con datos sobre un posible riesgo de fisuras orales en el primer trimestre; para granisetrón esto está menos estudiado. Lactancia: el paso a la leche materna no está cuantificado con seguridad, no se recomienda amamantar durante el tratamiento.
Monitorización: ECG con determinación del QTc antes del tratamiento en pacientes de riesgo, y electrólitos de forma periódica. En tratamiento prolongado, también los valores hepáticos. Información al paciente sobre la cefalea como principal efecto adverso y sobre las particularidades del parche transdérmico.
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Preguntas frecuentes
¿Por qué se añaden dexametasona y aprepitant?
Las náuseas inducidas por la quimioterapia tienen varias causas. Granisetrón actúa sobre todo en la fase aguda serotoninérgica, en las primeras 24 horas. Dexametasona prolonga el efecto antiemético y aprepitant bloquea la vía de la sustancia P y actúa frente al vómito diferido. La triple combinación cubre todos los mecanismos esenciales y reduce notablemente la tasa de vómitos agudos y diferidos.
¿Qué es el parche Sancuso?
Sancuso es un parche transdérmico de granisetrón que libera 34,3 mg de principio activo de forma uniforme durante 7 días. Resulta ideal para esquemas de quimioterapia de varios días, pues evita la administración oral o intravenosa. El parche se aplica 24 a 48 horas antes del inicio de la quimioterapia sobre piel seca del brazo y se lleva hasta el séptimo día.
¿Por qué tengo cefalea?
La cefalea es el efecto adverso más frecuente de todos los antieméticos setrones. Los mecanismos no están del todo aclarados; se sospechan cambios serotoninérgicos y vasodilatación. La mayoría de las veces mejora tras la primera dosis. Paracetamol o ibuprofeno por indicación médica alivian las molestias; ante cefaleas muy intensas es posible cambiar a otro antagonista 5 HT3 u otra clase terapéutica.
¿Los antieméticos setrones producen estreñimiento?
Sí. Los antagonistas 5 HT3, además del efecto antiemético, inhiben las señales serotoninérgicas intestinales corresponsables de la peristalsis. El estreñimiento aparece en alrededor del 10 por ciento de los pacientes. Suele recomendarse una profilaxis escalonada con macrogol, una ingesta abundante de líquidos y actividad física, sobre todo cuando se asocia a opioides.
Fuentes
- EMA, Agencia Europea de Medicamentos
- Guías de antiemesis MASCC y ASCO
- Gelbe Liste, perfil del principio activo granisetrón
- BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
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