Ethinylestradiol

Estrógeno sintético en los anticonceptivos hormonales

Ethinylestradiol es un estrógeno sintético conocido desde finales de la década de 1930 que desde la década de 1960 constituye el componente central de la mayoría de los anticonceptivos hormonales combinados. La modificación química en el carbono C17 (introducción de un grupo etinilo) hace que la sustancia sea activa por vía oral, ya que soporta mejor el metabolismo de primer paso hepático que el estradiol natural. Ethinylestradiol se utiliza en preparados combinados con gestágenos como levonorgestrel, desogestrel, drospirenona, dienogest o acetato de clormadinona.

En Alemania están disponibles numerosos preparados combinados con ethinylestradiol, desde clásicos como Microgynon y Valette hasta formulaciones modernas con 20 o 30 µg de ethinylestradiol por comprimido. La dosis se ha reducido considerablemente a lo largo de las décadas para disminuir los efectos adversos y los riesgos tromboembólicos. La anticoncepción oral moderna emplea casi exclusivamente dosis de entre 15 y 35 µg; las formulaciones con dosis más altas se reservan para indicaciones poco frecuentes como acné, hiperandrogenemia o trastornos hemorrágicos.

Mecanismo de acción

Ethinylestradiol se une con alta afinidad a los receptores estrogénicos α y β, activa la transcripción de genes dependientes de estrógenos y modula el eje hipotálamo hipofisario. En combinación con un gestágeno, el aporte diario suprime la liberación pulsátil de GnRH y, por tanto, la secreción de LH y FSH. La maduración folicular no se produce y no se alcanza el momento de la ovulación. Además, el componente gestagénico espesa el moco cervical y reduce la receptividad del endometrio.

El principio anticonceptivo es, por tanto, triple: inhibición de la ovulación, alteración del moco cervical y transformación endometrial con menor capacidad de implantación. La seguridad anticonceptiva de los anticonceptivos orales combinados con ethinylestradiol, con un uso correcto, se sitúa en un índice de Pearl inferior a 0,5; en la práctica, con olvidos ocasionales, ronda de 5 a 9.

Además del efecto anticonceptivo, el ethinylestradiol influye en numerosas proteínas hepáticas. Incrementa la síntesis de factores de coagulación, angiotensinógeno, SHBG, transferrina, globulina fijadora de tiroxina y globulina fijadora de cortisol. Estos cambios explican tanto la mayor tendencia tromboembólica como los efectos sobre la presión arterial y los parámetros tiroideos. Al mismo tiempo, el ethinylestradiol reduce la testosterona libre por el aumento de la SHBG, lo que permite su uso en el acné y el hirsutismo.

Indicaciones

• Anticoncepción hormonal combinada en mujeres en edad fértil sin factores de riesgo
• Regulación del ciclo en polimenorrea, dismenorrea e hipermenorrea
• Acné e hirsutismo con hiperandrogenemia, en combinación con gestágenos con acción antiandrogénica
• Quistes ováricos funcionales para prevenir nuevos quistes
• Endometriosis para aliviar las molestias dependientes del ciclo
• Desplazamiento de la menstruación en situaciones excepcionales durante un uso regular

Para la terapia hormonal sustitutiva pura en la menopausia no se utiliza ethinylestradiol debido a su perfil hepático menos favorable; allí se emplea estradiol bioidéntico o estrógenos conjugados.

Dosificación y administración

Preparados combinados: según la formulación, 15, 20, 30 o 35 µg de ethinylestradiol al día durante 21 a 28 días. La toma se realiza diariamente a la misma hora, por lo general al anochecer, para minimizar las náuseas. En envases de 28 días, los últimos 4 a 7 comprimidos son placebo; en envases de 21 días se realiza una pausa de siete días.

El ciclo comienza el primer día de la menstruación o, tras consulta, el primer domingo. Al cambiar de otro preparado hormonal, el nuevo preparado debe iniciarse sin interrupción. Tras una interrupción del embarazo o un parto sin lactancia, la toma suele comenzar entre los días 21 y 28.

En caso de olvido: si han transcurrido menos de 12 horas, tomar el comprimido de inmediato y continuar con la toma habitual. Si han pasado más de 12 horas, la seguridad anticonceptiva puede verse reducida; según la semana de toma, se requieren 7 días de protección adicional con método de barrera y, en su caso, continuar hasta la siguiente pausa. El manejo exacto se rige por el protocolo del prospecto correspondiente.

Insuficiencia hepática: contraindicado en casos graves. Insuficiencia renal: no requiere ajuste formal, aunque se recomienda precaución en nefropatía asociada a hipertensión. Pacientes mayores y fumadoras de más de 35 años: las píldoras combinadas están contraindicadas debido al riesgo cardiovascular claramente elevado; se recomiendan métodos alternativos.

Efectos adversos

Muy frecuentes y frecuentes: sangrados intermenstruales sobre todo en los primeros meses, náuseas, cefalea, tensión mamaria, cambios de peso, oscilaciones del estado de ánimo, disminución de la libido, acné o mejora del acné según el gestágeno asociado, retención de líquidos y flujo vaginal.

Poco frecuentes: migraña, depresión, mareo, aumento de la presión arterial, galactorrea, cloasma, tumores hepáticos (poco frecuentes pero descritos), enfermedades de la vesícula biliar e intolerancia a las lentes de contacto.

Raros o muy raros, pero graves: tromboembolias venosas (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar), tromboembolias arteriales (infarto de miocardio, ictus), hipertensión, tumores hepáticos, hepatitis, empeoramiento de una migraña con aura y alteraciones visuales.

Riesgo tromboembólico: el riesgo es mayor durante el primer año de uso, con sobrepeso, tabaquismo, trombofilia (factor V Leiden, mutación de la protrombina), inmovilización prolongada y con gestágenos asociados de tercera o cuarta generación (desogestrel, gestodeno, drospirenona). Los preparados con levonorgestrel o noretisterona presentan el menor riesgo tromboembólico.

Interacciones

• Inductores enzimáticos (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, efavirenz, nevirapina): reducción marcada de las concentraciones plasmáticas de ethinylestradiol, seguridad anticonceptiva comprometida, usar alternativa
• Inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: efectos variables, evaluación individual
• Antibióticos (amoxicilina, tetraciclinas, macrólidos): clínicamente poco relevantes en la mayoría de los casos; en caso de diarrea o vómitos, añadir un método de barrera. La rifampicina y la rifabutina son las excepciones relevantes
• Anticoagulantes: el efecto de la warfarina puede verse alterado, controlar el INR
• Antihipertensivos: el ethinylestradiol puede elevar la presión arterial, ajustar la terapia antihipertensiva si procede
• Lamotrigina: el ethinylestradiol reduce los niveles de lamotrigina, con posible aumento de las crisis
• Hormonas tiroideas: mayor unión a la TBG, en la terapia sustitutiva controlar la TSH y ajustar la dosis

Precauciones especiales

Contraindicaciones: tromboembolia venosa o arterial previa o actual, enfermedad cerebrovascular, migraña con aura, hipertensión no tratada, diabetes con afectación vascular, neoplasias hormonodependientes, insuficiencia hepática grave, tumores hepáticos, sangrado genital no aclarado, embarazo conocido, tabaquismo en mujeres mayores de 35 años, obesidad grave (IMC superior a 35) y trombofilia.

Asesoramiento e información: antes de la primera prescripción, anamnesis detallada centrada en los factores de riesgo tromboembólico, medición de la presión arterial, tabaquismo e IMC. El control anual en la consulta médica con toma de la presión arterial es el estándar. Documentar e informar sobre los riesgos y los signos de alarma de trombosis (dolor unilateral en la pierna, hinchazón, disnea y dolor torácico).

Embarazo: contraindicado; si se detecta embarazo, suspender de inmediato. A diferencia de antiguas hipótesis, no existen indicios de teratogenicidad tras una toma accidental al inicio del embarazo. Lactancia: el ethinylestradiol puede reducir la producción de leche; en los primeros 6 meses posparto se prefiere la píldora de solo gestágeno u otros métodos no hormonales.

Intervenciones quirúrgicas e inmovilización: ante intervenciones mayores programadas e inmovilización prolongada, suspender la píldora combinada entre 4 y 6 semanas antes y cambiar a una alternativa para minimizar el riesgo de trombosis. Tras la movilización, el tratamiento puede reanudarse al cabo de 2 semanas.

Monitorización: presión arterial cada seis meses o anualmente, con mayor frecuencia si hay factores de riesgo. Pruebas de laboratorio como función hepática, lípidos y glucosa según la anamnesis. Mamografía y cribado oncológico conforme a los programas preventivos por edad.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Agencia Europea de Medicamentos
• AWMF, Guía S3 de anticoncepción hormonal
• Gelbe Liste, perfil del principio activo Ethinylestradiol
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios