Granisétron
Antagoniste 5 HT3 contre les nausées induites par chimiothérapie et radiothérapie
Le granisétron est un antagoniste sélectif des récepteurs 5 HT3, mis sur le marché en 1993 par SmithKline Beecham sous le nom commercial Kytril. En Allemagne, des comprimés oraux, des solutions injectables et pour perfusion ainsi qu'un patch transdermique (Sancuso) sont disponibles ; les génériques sont habituels. Le granisétron est indiqué dans la prophylaxie et le traitement des nausées et vomissements sous chimiothérapie, radiothérapie et après chirurgie chez l'adulte, ainsi que sous chimiothérapie chez l'enfant à partir de 2 ans.
Les antagonistes 5 HT3 ont révolutionné les soins de support en oncologie. Jusqu'à la fin des années 1980, les nausées induites par la chimiothérapie comptaient parmi les effets indésirables les plus redoutés de nombreux schémas. Avec l'introduction de l'ondansétron, du granisétron, du tropisétron et plus tard du palonosétron, il est devenu possible de conduire avec une qualité de vie acceptable même des chimiothérapies hautement émétisantes comme le cisplatine ou le protocole FEC. Dans les recommandations actuelles MASCC et ASCO sur l'antiémèse, les antagonistes 5 HT3 constituent l'un des piliers de la triple prophylaxie, aux côtés de la dexaméthasone et d'un antagoniste NK1 (aprépitant, nétupitant, rolapitant).
Mécanisme d'action
La sérotonine (5 hydroxytryptamine, 5 HT) est stockée dans les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. Les chimiothérapies cytotoxiques et les rayonnements ionisants endommagent ces cellules, la sérotonine est libérée en grandes quantités et se lie aux récepteurs 5 HT3 des fibres vagales afférentes de la paroi intestinale. Le signal est transmis au centre du vomissement et à la zone gâchette chémoréceptrice dans le tronc cérébral, déclenchant nausées et vomissements.
Le granisétron bloque les récepteurs 5 HT3 à la fois en périphérie (paroi intestinale, fibres vagales) et au niveau central (zone gâchette chémoréceptrice, noyau du tractus solitaire, area postrema). Cette action duale interrompt la voie centrale de déclenchement du vomissement. Contre les vomissements retardés après chimiothérapie (à partir du deuxième jour), son effet seul est limité, raison pour laquelle la dexaméthasone et les antagonistes NK1 y sont associés.
La demi vie du granisétron est de 5 à 9 heures, ce qui justifie une prise unique quotidienne. La métabolisation est hépatique via le CYP3A4 ; l'élimination se répartit approximativement à parts égales entre voie hépatique et voie rénale. Le patch transdermique libère le principe actif de façon contrôlée sur 7 jours, ce qui est particulièrement avantageux lors de blocs de chimiothérapie pluriquotidiens.
Indications
- Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV) sous schémas moyennement et hautement émétisants, en association avec la dexaméthasone et les antagonistes NK1
- Nausées et vomissements radio induits lors d'une irradiation de l'abdomen supérieur ou d'une irradiation corporelle totale
- Nausées et vomissements postopératoires (NVPO) en prophylaxie chez les patients à risque (sexe féminin, non fumeur, opioïdes postopératoires, antécédents de mal des transports)
- Blocs de chimiothérapie pluriquotidiens : patch transdermique (Sancuso 3,1 mg par 24 heures) une fois avant la chimiothérapie pendant 7 jours
- Enfants à partir de 2 ans pour la prophylaxie et le traitement sous chimiothérapie
Posologie et administration
Voie orale chez l'adulte : 1 à 2 mg une heure avant la chimiothérapie, poursuivi par 1 mg une à deux fois par jour pendant jusqu'à 7 jours. Voie intraveineuse : 1 mg ou 3 mg en perfusion courte sur 5 minutes, 30 minutes avant la chimiothérapie. Voie sous cutanée : 1 mg en dose unique, option en cas d'accès veineux difficile. Patch transdermique (Sancuso) : 34,3 mg par patch sur 7 jours, application 24 à 48 heures avant le début du bloc de chimiothérapie sur peau sèche du bras.
Nausées postopératoires : 1 mg par voie intraveineuse en fin d'intervention, ou 1 mg par voie orale une heure avant l'induction. Enfants à partir de 2 ans : 10 à 40 µg par kg en perfusion courte une fois avant la chimiothérapie, sans dépasser 3 mg par dose.
Insuffisance rénale : pas d'ajustement formel de la dose. Insuffisance hépatique : réduction de la dose en cas d'atteinte sévère, en raison d'une métabolisation ralentie. Patients âgés : pas d'ajustement, mais prudence en cas de comédication allongeant le QT.
Effets indésirables
Très fréquents et fréquents : céphalées (l'effet indésirable le plus fréquent de tous), constipation, douleurs abdominales, vertiges, fatigue, insomnie, élévation transitoire des enzymes hépatiques.
Peu fréquents : diarrhée, éruption cutanée, bouffées de chaleur, réactions extrapyramidales (très rares), bradycardie ou tachycardie, variations tensionnelles, réactions locales au patch transdermique.
Rares et importants : anaphylaxie, allongement du QT (en 2012 l'EMA a émis des mises en garde pour l'ensemble de la classe des sétrons), torsade de pointes chez les patients prédisposés, syndrome sérotoninergique en cas d'association avec d'autres substances sérotoninergiques.
Effets indésirables propres au patch : rougeur cutanée, prurit, irritation locale, rarement dermite de contact allergique. En cas d'irritation marquée, retirer le patch et ne pas le recoller au même endroit. Le patch ne doit pas être coupé ; une exposition directe au soleil augmente la libération.
Interactions
- Médicaments allongeant le QT (amiodarone, sotalol, quinidine, méthadone, macrolides, quinolones) : allongement additif du QT, prudence particulière, contrôle ECG
- Substances sérotoninergiques (ISRS, IRSN, antidépresseurs tricycliques, tramadol, linézolide) : syndrome sérotoninergique théorique, cas cliniques décrits
- Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis) : concentrations plasmatiques réduites, perte d'efficacité
- Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, clarithromycine, ritonavir) : concentrations plasmatiques légèrement augmentées, sans conséquence clinique la plupart du temps
- Médicaments cardiologiques en cas de bradycardie : association prudente en raison de rares épisodes de bradycardie sous granisétron
Précautions particulières
Triple antiémèse : lors de chimiothérapies hautement émétisantes (cisplatine, protocole AC), le granisétron est associé à la dexaméthasone et à un antagoniste NK1 tel que l'aprépitant, le nétupitant ou le rolapitant. Cette association réduit considérablement les vomissements en phases I et II et constitue aujourd'hui le standard des recommandations.
Nausées retardées : les antagonistes 5 HT3 agissent surtout au cours des 24 premières heures après la chimiothérapie. À partir du deuxième jour apparaissent des nausées retardées, pour lesquelles la dexaméthasone, les antagonistes NK1 ou l'olanzapine sont plus efficaces. Le traitement doit être adapté à l'évolution temporelle des stimuli émétisants.
Contre indications : hypersensibilité connue, syndrome du QT long congénital, trouble électrolytique sévère avec hypokaliémie ou hypomagnésémie, insuffisance hépatique sévère.
Grossesse : données limitées sur le granisétron pendant la grossesse. En cas d'indication vitale (hyperémèse gravidique sévère sous chimiothérapie), évaluation individuelle du rapport bénéfice risque. L'ondansétron dispose dans la littérature de données suggérant un risque possible de fentes orales au premier trimestre ; pour le granisétron, cela est moins bien étudié. Allaitement : passage dans le lait maternel non quantifié avec certitude, allaitement non recommandé sous traitement en cours.
Surveillance : ECG avec mesure du QTc avant le début du traitement chez les patients à risque, contrôle régulier des électrolytes. En cas de traitement prolongé, bilan hépatique également. Information du patient sur l'effet indésirable principal, les céphalées, et sur les particularités du patch transdermique.
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- Diménhydrinate, antiémétique classique pour le mal des transports
Questions fréquentes
Pourquoi ajouter la dexaméthasone et l'aprépitant ?
Les nausées induites par la chimiothérapie ont plusieurs origines. Le granisétron agit surtout contre la phase aiguë sérotoninergique des 24 premières heures. La dexaméthasone prolonge l'effet antiémétique ; l'aprépitant bloque la voie de la substance P et agit contre les vomissements retardés. La triple association couvre tous les mécanismes essentiels et réduit nettement le taux de vomissements aigus et retardés.
Qu'est ce que le patch Sancuso ?
Sancuso est un patch transdermique de granisétron qui libère 34,3 mg de principe actif de manière régulière sur 7 jours. Il est idéal pour les schémas de chimiothérapie pluriquotidiens, car il évite l'administration orale ou intraveineuse. Le patch est appliqué 24 à 48 heures avant le début de la chimiothérapie sur peau sèche du bras et porté jusqu'au septième jour.
Pourquoi ai je des céphalées ?
Les céphalées sont l'effet indésirable le plus fréquent de tous les antiémétiques sétrons. Les mécanismes ne sont pas entièrement élucidés ; des modifications sérotoninergiques et une vasodilatation sont évoquées. Le plus souvent, la céphalée s'améliore après la première prise. Le paracétamol ou l'ibuprofène, sur avis médical, soulagent les troubles ; en cas de céphalées très intenses, un relais par un autre antagoniste 5 HT3 ou une autre classe est possible.
Les antiémétiques sétrons provoquent ils une constipation ?
Oui. Les antagonistes 5 HT3 inhibent, outre l'effet antiémétique, les signaux sérotoninergiques intestinaux qui participent à la péristaltisme. Une constipation survient chez environ 10 pour cent des patients. Une prophylaxie par paliers avec macrogol, apport hydrique suffisant et activité physique est souvent recommandée, en particulier en cas de traitement opioïde concomitant.
Sources
- EMA, Agence européenne des médicaments
- Recommandations MASCC et ASCO sur l'antiémèse
- Gelbe Liste, profil du granisétron
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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