Granisetron（格拉司琼）
用于化疗及放疗相关恶心的 5 HT3 拮抗剂
格拉司琼（Granisetron）是 5 HT3 受体选择性拮抗剂，1993 年由史克必成以 Kytril 上市。德国有口服片剂、注射与输注液及透皮贴剂（Sancuso），仿制药常见。适用于成人化疗、放疗及术后恶心呕吐的预防与治疗，以及 2 岁以上儿童化疗中的恶心呕吐。
5 HT3 拮抗剂革新了肿瘤学支持治疗。上世纪 80 年代末以前，化疗性恶心是多种方案最可怕的不良反应。昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼及后来帕洛诺司琼的引入使高致吐化疗（顺铂或 FEC 方案）可在可接受生活质量下进行。MASCC 与 ASCO 指南中，5 HT3 拮抗剂是与地塞米松及 NK1 拮抗剂（阿瑞吡坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦）组成的三联预防的组成部分。
作用机制
血清素（5 HT）储存在小肠肠嗜铬细胞中。细胞毒化疗药与电离辐射损伤这些细胞释放大量血清素，结合于肠壁迷走神经传入纤维的 5 HT3 受体。信号上传至脑干呕吐中心及化学感受器触发区（CTZ），引起恶心呕吐。
格拉司琼同时阻断外周（肠壁、迷走神经纤维）与中枢（CTZ、孤束核、最后区）5 HT3 受体，打断呕吐触发通路。对化疗后延迟呕吐（第 2 日起）作用有限，故联合地塞米松和 NK1 拮抗剂。
半衰期 5 至 9 小时，可每日一次。经肝 CYP3A4 代谢，肝肾约平分排泄。透皮贴剂在 7 天内持续释放，对多日化疗块尤有利。
适应证
- 化疗相关恶心呕吐（CINV）：中高致吐方案中联用地塞米松与 NK1 拮抗剂
- 放疗相关恶心呕吐：上腹部或全身照射
- 术后恶心呕吐（PONV）：高危（女性、不吸烟、术后阿片、晕车史）者预防
- 多日化疗：Sancuso 透皮贴（每 24 小时 3.1 毫克）化疗前单次贴 7 天
- 2 岁以上儿童化疗：预防与治疗
剂量与用法
成人口服：化疗前 1 小时 1 至 2 毫克，之后每日 1 至 2 次 1 毫克持续至多 7 天。静脉：化疗前 30 分钟 1 毫克或 3 毫克静脉输注 5 分钟。皮下：1 毫克单次，静脉通路欠佳时。透皮贴剂（Sancuso）：每贴 34.3 毫克共 7 天，化疗开始前 24 至 48 小时贴于上臂干燥皮肤。
术后恶心：手术末 1 毫克静脉，或麻醉诱导前 1 小时口服 1 毫克。2 岁以上儿童：化疗前单次输注 10 至 40 µg/kg，每剂最多 3 毫克。
肾功能不全：无需正式调整。肝功能不全：重度时减量，因代谢减慢。老年：无需调整，但注意合用延长 QT 药物。
不良反应
非常常见及常见：头痛（最常见不良反应）、便秘、腹痛、头晕、疲劳、失眠、一过性肝酶升高。
偶见：腹泻、皮疹、潮热、极少的锥体外系反应、心动过缓或过速、血压波动、贴剂局部反应。
罕见但重要：过敏反应、QT 延长（EMA 2012 年对司琼类全类发出警告）、易感者尖端扭转、与其他 5 羟色胺能药物合用时 5 羟色胺综合征。
贴剂特异：皮肤发红、瘙痒、局部刺激、少见过敏性接触性皮炎。严重刺激应取下，不在同一部位再贴。贴剂不得剪开，直接日晒会增加释放。
相互作用
- 延长 QT 药物（胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、美沙酮、大环内酯、喹诺酮）：QT 延长叠加，需心电监测
- 5 羟色胺能药物（SSRI、SNRI、三环类、曲马多、利奈唑胺）：理论上 5 羟色胺综合征，有临床病例
- CYP3A4 诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、圣约翰草）：血药浓度下降，药效减弱
- CYP3A4 抑制剂（酮康唑、克拉霉素、利托那韦）：血药浓度轻度升高，临床多无影响
- 心率相关药物：格拉司琼偶有心动过缓，合用需谨慎
特别提示
三联止吐：高致吐化疗（顺铂、AC 方案）中格拉司琼与地塞米松及 NK1 拮抗剂（阿瑞吡坦、奈妥匹坦、罗拉匹坦）联用，大幅降低 I、II 期呕吐，是指南标准。
延迟恶心：5 HT3 拮抗剂主要作用于化疗后前 24 小时。第 2 日起延迟性恶心出现时地塞米松、NK1 拮抗剂或奥氮平更有效。治疗应匹配致吐刺激的时间进程。
禁忌证：过敏、先天性 QT 综合征、低钾或低镁等重度电解质紊乱、重度肝功能不全。
妊娠：数据有限。危重指征（化疗中严重妊娠剧吐）需个体化评估。昂丹司琼文献有早孕唇腭裂风险数据，格拉司琼研究较少。哺乳：乳汁转移未量化，不推荐哺乳。
监测：高危者开始前 QTc 心电图，定期查电解质，长疗程查肝功能。向患者说明头痛为主要不良反应及贴剂特殊使用。
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常见问题
为何还要加地塞米松与阿瑞吡坦？
化疗恶心病因多重。格拉司琼主要对首 24 小时急性血清素期有效；地塞米松延长止吐效应；阿瑞吡坦阻断 P 物质通路并对延迟呕吐有效。三联覆盖主要机制，显著降低急性及延迟呕吐率。
Sancuso 贴剂是什么？
透皮格拉司琼贴剂，7 天内稳定释放 34.3 毫克。适合多日化疗，免除口服或静脉。化疗前 24 至 48 小时贴于上臂干燥皮肤，持续至第 7 日。
为什么会头痛？
头痛是所有司琼类最常见不良反应，机制未完全明确，推测与 5 羟色胺变化与血管扩张相关。多在首次给药后改善。可按医嘱服扑热息痛或布洛芬；很严重时可换其他 5 HT3 或其他类药物。
司琼类会致便秘？
会。5 HT3 拮抗剂除抗呕吐外也抑制肠道 5 羟色胺信号影响蠕动。约 10% 患者出现便秘。建议阶梯性使用聚乙二醇、多饮水与运动，合用阿片者尤应注意。
参考来源
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