Granisetron
5 HT3 Antagonist gegen chemo und strahleninduzierte Übelkeit
Granisetron ist ein selektiver Antagonist an 5 HT3 Rezeptoren, der 1993 durch SmithKline Beecham unter dem Handelsnamen Kytril auf den Markt gebracht wurde. In Deutschland stehen orale Tabletten, Injektions und Infusionslösungen sowie ein transdermales Pflaster (Sancuso) zur Verfügung, Generika sind üblich. Granisetron ist zugelassen zur Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie, Strahlentherapie und nach Operationen bei Erwachsenen sowie unter Chemotherapie bei Kindern ab 2 Jahren.
Die 5 HT3 Antagonisten haben die Supportivtherapie in der Onkologie revolutioniert. Bis in die späten 1980er Jahre war chemoinduzierte Übelkeit eine der am meisten gefürchteten Nebenwirkungen vieler Schemata. Mit Einführung von Ondansetron, Granisetron, Tropisetron und später Palonosetron wurde es möglich, auch hochemetogene Chemotherapien wie Cisplatin oder das FEC Regime mit akzeptabler Lebensqualität durchzuführen. In den aktuellen MASCC und ASCO Leitlinien zur Antiemese bilden 5 HT3 Antagonisten einen Baustein der Tripelprophylaxe neben Dexamethason und einem NK1 Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Rolapitant).
Wirkmechanismus
Serotonin (5 Hydroxytryptamin, 5 HT) wird in enterochromaffinen Zellen des Dünndarms gespeichert. Zytotoxische Chemotherapeutika und ionisierende Strahlung schädigen diese Zellen, Serotonin wird in großen Mengen freigesetzt und bindet an 5 HT3 Rezeptoren auf afferenten Vagusfasern der Darmwand. Das Signal wird zum Brechzentrum und zur Chemorezeptor Triggerzone im Hirnstamm weitergeleitet, Übelkeit und Erbrechen entstehen.
Granisetron blockiert 5 HT3 Rezeptoren sowohl peripher (Darmwand, Vagusfasern) als auch zentral (Chemorezeptor Triggerzone, Nucleus tractus solitarii, Area postrema). Durch diese duale Wirkung wird der zentrale Auslösepfad für das Erbrechen unterbrochen. Gegen verzögertes Erbrechen nach Chemotherapie (ab dem zweiten Tag) ist die Wirkung allein begrenzt, weshalb hier Dexamethason und NK1 Antagonisten ergänzt werden.
Die Halbwertszeit von Granisetron liegt bei 5 bis 9 Stunden, was eine einmal tägliche Dosierung rechtfertigt. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch über CYP3A4, die Elimination zu etwa gleichen Teilen hepatisch und renal. Das transdermale Pflaster setzt den Wirkstoff kontrolliert über 7 Tage frei, was besonders bei mehrtägigen Chemotherapieblöcken vorteilhaft ist.
Anwendungsgebiete
- Chemoinduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) bei mittel und hochemetogenen Regimen in Kombination mit Dexamethason und NK1 Antagonisten
- Radioinduzierte Übelkeit und Erbrechen bei Bestrahlung des oberen Abdomens oder Ganzkörperbestrahlung
- Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) prophylaktisch bei Risikopatienten (weibliches Geschlecht, Nichtraucher, postoperative Opioide, Anamnese für Reisekrankheit)
- Mehrtägige Chemotherapieblöcke: transdermales Pflaster (Sancuso 3,1 mg pro 24 Stunden) einmal vor der Chemotherapie für 7 Tage
- Kinder ab 2 Jahren zur Prophylaxe und Therapie unter Chemotherapie
Dosierung und Anwendung
Oral Erwachsene: 1 bis 2 mg ein Stunde vor der Chemotherapie, Fortsetzung 1 mg ein bis zweimal täglich für bis zu 7 Tage. Intravenös: 1 mg oder 3 mg als Kurzinfusion über 5 Minuten, 30 Minuten vor Chemotherapie. Subkutan: 1 mg einmalig, Option bei schlechtem venösem Zugang. Transdermales Pflaster (Sancuso): 34,3 mg pro Pflaster über 7 Tage, Aufbringen 24 bis 48 Stunden vor Beginn des Chemotherapieblocks auf trockener Haut am Oberarm.
Postoperative Übelkeit: 1 mg intravenös am Ende der Operation, alternativ 1 mg oral eine Stunde vor der Einleitung. Kinder ab 2 Jahren: 10 bis 40 µg pro kg als Kurzinfusion einmal vor Chemotherapie, maximal 3 mg pro Dosis.
Niereninsuffizienz: keine formale Dosisanpassung. Leberinsuffizienz: bei schwerer Einschränkung Dosisreduktion, wegen verlangsamter Metabolisierung. Ältere Patienten: keine Dosisanpassung, jedoch Vorsicht bei QT verlängernder Komedikation.
Nebenwirkungen
Sehr häufig und häufig: Kopfschmerzen (die häufigste Nebenwirkung überhaupt), Obstipation, Abdominalschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme.
Gelegentlich: Diarrhoe, Hautausschlag, Hitzewallungen, extrapyramidalmotorische Reaktionen (sehr selten), Bradykardie oder Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Lokalreaktionen am transdermalen Pflaster.
Selten und wichtig: Anaphylaxie, QT Verlängerung (die EMA hat 2012 für die gesamte Klasse der Setron Antagonisten Warnungen ausgesprochen), Torsade de Pointes bei prädisponierten Patienten, Serotoninsyndrom bei Kombination mit anderen serotonergen Substanzen.
Pflaster spezifische Nebenwirkungen: Hautrötung, Juckreiz, lokale Reizung, selten allergische Kontaktdermatitis. Bei starker Reizung Pflaster entfernen, nicht erneut auf dieselbe Stelle kleben. Pflaster darf nicht zerschnitten werden, direkte Sonnenexposition erhöht die Freisetzung.
Wechselwirkungen
- QT verlängernde Arzneimittel (Amiodaron, Sotalol, Chinidin, Methadon, Makrolide, Chinolone): additive QT Verlängerung, besondere Vorsicht, EKG Kontrolle
- Serotonerge Substanzen (SSRI, SNRI, Trizyklische Antidepressiva, Tramadol, Linezolid): theoretisch Serotoninsyndrom, klinische Fälle beschrieben
- CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut): reduzierte Plasmaspiegel, Wirksamkeitsverlust
- CYP3A4 Inhibitoren (Ketoconazol, Clarithromycin, Ritonavir): leicht erhöhte Plasmaspiegel, klinisch meist ohne Konsequenzen
- Kardiologische Medikamente bei Bradykardie: vorsichtige Kombination wegen seltener Bradykardieepisoden unter Granisetron
Besondere Hinweise
Dreifachantiemese: Bei hochemetogenen Chemotherapien (Cisplatin, AC Schema) wird Granisetron kombiniert mit Dexamethason und einem NK1 Antagonisten wie Aprepitant, Netupitant oder Rolapitant. Diese Kombination senkt das Erbrechen in Phase I und II drastisch und ist heute Standard der Leitlinien.
Verzögerte Übelkeit: 5 HT3 Antagonisten wirken vor allem in den ersten 24 Stunden nach Chemotherapie. Ab dem zweiten Tag tritt verzögerte Übelkeit auf, dagegen sind Dexamethason und NK1 Antagonisten oder Olanzapin effektiver. Die Therapie muss auf den zeitlichen Verlauf der emetogenen Reize abgestimmt sein.
Kontraindikationen: bekannte Überempfindlichkeit, angeborenes QT Syndrom, schwere Elektrolytstörung mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, schwere Leberinsuffizienz.
Schwangerschaft: Daten zu Granisetron in der Schwangerschaft begrenzt. Bei vitaler Indikation (schwere Hyperemesis gravidarum unter Chemotherapie) individuelle Nutzen Risiko Abwägung. Ondansetron hat in der Literatur Daten zum möglichen Risiko oraler Spalten im ersten Trimenon, für Granisetron ist dies weniger klar untersucht. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch nicht sicher quantifiziert, Stillen unter laufender Therapie nicht empfohlen.
Monitoring: EKG mit QTc Bestimmung vor Therapiebeginn bei Risikopatienten, Elektrolyte regelmäßig. Bei länger dauernder Therapie auch Leberwerte. Aufklärung des Patienten über Hauptnebenwirkung Kopfschmerz und über transdermale Besonderheiten.
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Häufig gestellte Fragen
Warum zusätzlich Dexamethason und Aprepitant?
Chemoinduzierte Übelkeit hat mehrere Ursachen. Granisetron wirkt vor allem gegen die akute serotonerge Phase in den ersten 24 Stunden. Dexamethason verlängert die antiemetische Wirkung, Aprepitant blockiert den Substanz P Weg und wirkt gegen verzögertes Erbrechen. Die Dreierkombination deckt alle wesentlichen Mechanismen ab und senkt die Rate akuten und verzögerten Erbrechens deutlich.
Was ist das Sancuso Pflaster?
Sancuso ist ein transdermales Granisetron Pflaster, das 34,3 mg Wirkstoff über 7 Tage gleichmäßig freisetzt. Es ist ideal für mehrtägige Chemotherapieschemata, weil die orale oder intravenöse Anwendung entfällt. Das Pflaster wird 24 bis 48 Stunden vor Beginn der Chemotherapie auf trockene Haut am Oberarm aufgebracht und bis zum siebten Tag getragen.
Warum bekomme ich Kopfschmerzen?
Kopfschmerz ist die häufigste Nebenwirkung aller Setron Antiemetika. Die Mechanismen sind nicht vollständig geklärt, vermutet werden serotonerge Veränderungen und Gefäßerweiterung. Meist bessert sich der Kopfschmerz nach der ersten Gabe. Paracetamol oder Ibuprofen nach ärztlicher Empfehlung lindern die Beschwerden, bei sehr starken Kopfschmerzen ist eine Umstellung auf ein anderes 5 HT3 Antagonist oder eine andere Substanzklasse möglich.
Verursachen Setron Antiemetika Obstipation?
Ja. 5 HT3 Antagonisten hemmen neben der antiemetischen Wirkung auch die Serotoninsignale im Darm, die für die Peristaltik mitverantwortlich sind. Eine Obstipation tritt bei etwa 10 Prozent der Patienten auf. Eine prophylaktische Stufentherapie mit Macrogol, ausreichender Flüssigkeit und Bewegung wird häufig empfohlen, insbesondere bei gleichzeitiger Opioidtherapie.
Quellen
- EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur
- MASCC und ASCO Antiemese Leitlinien
- Gelbe Liste, Granisetron Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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