Brivudina: Antiviral para el Herpes Zoster y la Interaccion Critica con las Fluoropirimidinas
La brivudina es un farmaco antiviral perteneciente a la clase de los analogos de nucleosidos, aprobado para el tratamiento precoz del herpes zoster (culebrilla) en adultos inmunocompetentes. Es activa contra el virus varicela-zoster (VVZ) y el virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) con alta selectividad y potencia. Una de sus principales ventajas practicas sobre los antivirales mas antiguos como el aciclovir es la pauta de dosificacion de una vez al dia, que simplifica considerablemente la adherencia al tratamiento.
Sin embargo, la brivudina lleva una contraindicacion absoluta y potencialmente mortal con los farmacos citostaticos fluoropirimidinas que todo prescriptor y paciente debe conocer: la brivudina es un potente inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima responsable del catabolismo del 5-fluorouracilo (5-FU) y la capecitabina. El uso concomitante o el uso dentro de las cuatro semanas siguientes a la quimioterapia con fluoropirimidinas puede conducir a una acumulacion masiva de 5-FU y toxicidad grave, potencialmente mortal.
Mecanismo de accion
La brivudina es un analogo de la timidina que, tras la fosforilacion por la timidina cinasa viral, se incorpora al ADN viral donde inhibe la ADN polimerasa viral. La caracteristica clave de su mecanismo es la alta selectividad por la timidina cinasa viral frente a la celular. Su metabolito activo, la bromoviniluracilo (BVU), es un potente inhibidor irreversible de la DPD, la enzima que cataboliza el fluorouracilo y otras fluoropirimidinas. Esta inhibicion de la DPD es la base de la interaccion farmacologica mas peligrosa asociada a la brivudina.
Indicaciones
La brivudina esta aprobada en la Union Europea para el tratamiento del herpes zoster en adultos inmunocompetentes cuando el tratamiento se inicia dentro de las 72 horas siguientes a la aparicion del exantema. No esta aprobada para el herpes zoster en pacientes inmunocomprometidos, el herpes labial, ni la varicela. La restriccion a pacientes inmunocompetentes es importante porque los pacientes inmunocomprometidos con herpes zoster requieren aciclovir intravenoso en lugar de antivirales orales para una supresion viral adecuada.
Posologia y administracion
La dosis aprobada es de 125 mg una vez al dia durante siete dias consecutivos, a iniciar lo antes posible tras la aparicion del exantema y no mas tarde de 72 horas despues de la aparicion de las primeras lesiones. El farmaco se toma por via oral en forma de comprimido, con o sin alimentos. No se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada. La duracion del tratamiento es fija en siete dias; ninguna evidencia apoya la extension del tratamiento mas alla de este periodo para el herpes zoster estandar.
Efectos adversos
La brivudina es generalmente bien tolerada en pacientes inmunocompetentes. Los efectos adversos mas frecuentes son gastrointestinales: nauseas, vomitos, diarrea e incomodidad abdominal. Se han comunicado elevaciones de las enzimas hepaticas generalmente transitorias. Las cefaleas y los mareos son poco frecuentes. El perfil de tolerabilidad global es favorable en comparacion con el aciclovir, que a las dosis equivalentes requeridas para el VVZ produce frecuentemente mayores tasas de efectos adversos gastrointestinales.
Interacciones
La interaccion con las fluoropirimidinas es el peligro farmacologico definitorio de la brivudina y constituye una contraindicacion absoluta. El metabolito de la brivudina, la bromoviniluracilo, inhibe de forma irreversible la DPD, la enzima responsable de la degradacion del 5-fluorouracilo y sus prodrogas incluyendo capecitabina, tegafur y flucitosina. La contraindicacion se extiende a cuatro semanas antes y despues del uso de brivudina porque la inhibicion de la DPD persiste mas alla de la eliminacion del farmaco. Este periodo de cuatro semanas es critico: los equipos de oncologia deben confirmar la eliminacion completa antes de cualquier administracion de fluoropirimidinas. Ninguna reduccion de dosis ni monitorizacion puede mitigar este riesgo; la combinacion debe evitarse por completo.
Notas especiales
La brivudina es un farmaco de prescripcion medica. Antes de prescribir brivudina, es esencial realizar una historia completa de medicamentos con atencion especifica a la quimioterapia actual o reciente. Los pacientes que reciben o han recibido recientemente quimioterapia a base de fluoropirimidinas no deben en ningun caso recibir brivudina. La brivudina no se recomienda durante el embarazo debido a datos insuficientes. La farmacovigilancia poscomercializacion ha confirmado el riesgo real de la interaccion con las fluoropirimidinas, y las autoridades reguladoras han reforzado repetidamente las advertencias.
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Preguntas frecuentes
Por que la brivudina esta absolutamente contraindicada con la quimioterapia?
El metabolito de la brivudina, la bromoviniluracilo, inhibe de forma irreversible la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), la enzima principal responsable de la degradacion de los farmacos fluoropirimidinas como el 5-FU y la capecitabina. Sin DPD funcional, estos farmacos de quimioterapia se acumulan a niveles severamente toxicos, causando aplasia medular fatal, mucositis grave y fallo multiorganico. No existe antidoto. Incluso una sola dosis de brivudina puede inhibir la DPD durante semanas. Esta contraindicacion es absoluta e innegociable.
Cual es la ventaja de la brivudina sobre el aciclovir para el herpes zoster?
El aciclovir para el herpes zoster requiere 800 mg cinco veces al dia durante siete dias, con un total de 40 dosis. La brivudina requiere un comprimido de 125 mg una vez al dia durante siete dias, con un total de 7 dosis. Este esquema simplificado mejora sustancialmente la adherencia. Clinicamente, ambos alcanzan una eficacia antiviral similar en pacientes inmunocompetentes.
Cuanto tiempo hay que esperar entre la brivudina y la quimioterapia?
Deben transcurrir al menos cuatro semanas entre la ultima dosis de brivudina y el inicio de cualquier quimioterapia que contenga fluoropirimidinas. La enzima DPD es inhibida de forma irreversible y debe resintentizarse, lo que lleva aproximadamente cuatro semanas. A la inversa, si un paciente interrumpe la quimioterapia para iniciar brivudina, tambien se requiere un intervalo de cuatro semanas despues de la ultima dosis de fluoropirimidina.
Fuentes
- EMA: Brivudina (Zostex) EPAR y ficha tecnica, version actual
- De Clercq E: Brivudin monophosphate. Nat Rev Drug Discov 2020
- AEMPS: Nota informativa sobre brivudina y fluoropirimidinas