溴夫定：带状疱疹抗病毒药与氟嘧啶的致命相互作用
溴夫定是属于核苷类似物的抗病毒药物，批准用于免疫功能正常成人带状疱疹（带状疱疹）的早期治疗。它对水痘带状疱疹病毒（VZV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有高选择性和高效力。与阿昔洛韦等较老的抗病毒药物相比，其主要实际优势之一是每日一次的给药方案，这大大简化了治疗依从性。
然而，溴夫定携带与氟嘧啶细胞毒性药物的绝对且危及生命的禁忌症，每个处方医师和患者都必须了解：溴夫定是二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的强效抑制剂，该酶负责5-氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨的分解代谢。与氟嘧啶化疗同时使用或在四周内使用可能导致5-FU大量积聚和严重乃至致命的毒性。上市后监测中已有数例患者死亡归因于此相互作用。
作用机制
溴夫定是胸腺嘧啶核苷类似物，经病毒胸苷激酶磷酸化后被整合到病毒DNA中，在那里抑制病毒DNA聚合酶。其机制的关键特征是对病毒胸苷激酶相对于细胞胸苷激酶的高度选择性。其活性代谢产物溴乙烯基尿嘧啶（BVU）是DPD的强效不可逆抑制剂，该酶负责分解氟尿嘧啶和其他氟嘧啶。这种DPD抑制与抗病毒活性无关，但是与溴夫定相关的最危险药物相互作用的药理学基础。
适应症
溴夫定在欧盟批准用于在皮疹出现后72小时内开始治疗的免疫功能正常成人带状疱疹。它不批准用于免疫受损患者（接受化疗、皮质类固醇治疗或HIV感染者）的带状疱疹，不用于口唇疱疹或水痘。限于免疫功能正常患者的限制很重要，因为免疫受损的带状疱疹患者需要静脉注射阿昔洛韦而非口服抗病毒药物以获得足够的病毒抑制。
剂量与用法
批准剂量为每日一次125mg，连续服用七天，应在皮疹出现后尽快开始，最迟不超过首批皮损出现后72小时。该药以片剂形式口服，可与食物或不与食物一起服用。轻度至中度肾功能损害时无需调整剂量。治疗持续时间固定为七天；没有证据支持标准带状疱疹超过此期限的治疗延长。
不良反应
溴夫定在免疫功能正常患者中通常耐受性良好。最常见的不良反应是胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻和腹部不适见于少数患者。已报告肝酶（转氨酶）升高，通常是短暂的。头痛和头晕不常见。总体耐受性与阿昔洛韦相比有利，后者在治疗VZV所需的同等剂量下常导致更高的胃肠道不良反应发生率。
药物相互作用
与氟嘧啶的相互作用是溴夫定最确定的药理危险，构成绝对禁忌症。溴夫定的代谢产物溴乙烯基尿嘧啶不可逆地抑制DPD，该酶负责降解5-氟尿嘧啶及其前药，包括卡培他滨、替加氟和氟胞嘧啶。如果正在接受卡培他滨或基于5-FU化疗的患者接受溴夫定，5-FU无法充分分解代谢，血浆浓度升至毒性水平，出现严重毒性，包括致死性骨髓再生障碍、严重黏膜炎和多器官衰竭。禁忌症延伸至溴夫定使用前后四周，因为DPD抑制在药物消除后仍持续。这个四周的窗口期至关重要：肿瘤学团队必须在任何氟嘧啶给药前确认完全清洗。没有任何剂量减少或监测可以缓解这种风险；必须完全避免这种组合。
特别注意事项
溴夫定是处方药。在开具溴夫定处方前，必须完整询问用药史，特别关注当前或近期的细胞毒治疗。正在接受或近期接受基于氟嘧啶化疗的患者在任何情况下都不得开具溴夫定处方。开具处方的医生还应意识到一些患者接受含5-FU的联合方案，他们可能不会立即意识到这一点（如FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX方案）。由于数据不足，妊娠期间不推荐使用溴夫定，不能排除致畸潜力。儿童和青少年中的使用尚未确立。上市后监测已证实氟嘧啶相互作用的真实风险，监管机构已多次加强产品信息文件中的警告。
相关活性成分
常见问题
为什么溴夫定与化疗绝对禁忌？
溴夫定的代谢产物溴乙烯基尿嘧啶不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶（DPD），该酶是分解氟嘧啶药物（如5-FU和卡培他滨）的主要酶。没有功能性DPD，这些化疗药物积聚至严重毒性水平，导致致死性骨髓衰竭、黏膜炎和多器官损伤。没有解毒剂。即使单剂量溴夫定也可抑制DPD数周。这一禁忌症是绝对且不可商量的。
溴夫定对比阿昔洛韦治疗带状疱疹有什么优势？
带状疱疹的阿昔洛韦治疗需要每日五次800mg，持续七天，共40次剂量。溴夫定每日一次125mg片，持续七天，共7次剂量。这种简化方案大大提高了依从性，这很重要，因为早期和持续的抗病毒治疗可减少急性发作的严重程度并降低带状疱疹后神经痛的风险。在免疫功能正常的患者中，两者均能达到相似的抗病毒疗效。
溴夫定和化疗之间需要等待多长时间？
溴夫定最后一次剂量和任何含氟嘧啶化疗开始之间必须至少间隔四周。DPD酶被不可逆抑制，必须重新合成，这需要大约四周时间。相反，如果患者停止化疗以开始带状疱疹的溴夫定治疗，最后一次氟嘧啶剂量后也需要四周间隔。紧急情况下，应寻求专科药理学指导。
参考文献
- EMA: Brivudine (Zostex) EPAR and SmPC, 最新版本
- De Clercq E: Brivudin monophosphate. Nat Rev Drug Discov 2020
- BfArM: Rote-Hand-Brief Brivudin und Fluoropyrimidine 2020