Brivudine: Antiviral pour le Zona et l'Interaction Critique avec les Fluoropyrimidines
La brivudine est un medicament antiviral appartenant a la classe des analogues nucleosidiques, approuve pour le traitement precoce du zona (herpes zoster) chez les adultes immunocompetents. Elle est active contre le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus herpes simplex de type 1 (HSV-1) avec une haute selectivite et une grande puissance. L'un de ses principaux avantages pratiques par rapport aux antiviraux plus anciens comme l'aciclovir est la posologie en une prise quotidienne, qui simplifie considerablement l'observance therapeutique.
Cependant, la brivudine comporte une contre-indication absolue et potentiellement mortelle avec les medicaments cytotoxiques fluoropyrimidines que tout prescripteur et patient doit connaitre: la brivudine est un puissant inhibiteur de la dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD), l'enzyme responsable du catabolisme du 5-fluorouracile (5-FU) et de la capecitabine. L'utilisation concomitante ou l'utilisation dans les quatre semaines suivant une chimiotherapie a base de fluoropyrimidine peut conduire a une accumulation massive de 5-FU et une toxicite severe, potentiellement fatale.
Mecanisme d'action
La brivudine est un analogue de la thymidine qui, apres phosphorylation par la thymidine kinase virale, est incorpore dans l'ADN viral ou il inhibe l'ADN polymerase virale. La caracteristique cle de son mecanisme est la haute selectivite pour la thymidine kinase virale par rapport a la cellulaire. Son metabolite actif, la bromovinyluracile (BVU), est un puissant inhibiteur irreversible de la DPD, l'enzyme qui catabolise le fluorouracile et d'autres fluoropyrimidines. Cette inhibition de la DPD est a la base de l'interaction medicamenteuse la plus dangereuse associee a la brivudine.
Indications
La brivudine est approuvee dans l'Union europeenne pour le traitement du zona chez les adultes immunocompetents lorsque le traitement est initie dans les 72 heures suivant l'apparition de l'eruption cutanee. Elle n'est pas approuvee pour le zona chez les patients immunodeprimes, pour l'herpes labial, ni pour la varicelle. La restriction aux patients immunocompetents est importante car les patients immunodeprimes atteints de zona necessitent de l'aciclovir par voie intraveineuse plutot que des antiviraux oraux.
Posologie et administration
La dose approuvee est de 125 mg une fois par jour pendant sept jours consecutifs, a initier des que possible apres l'apparition de l'eruption et au plus tard 72 heures apres l'apparition des premieres lesions. Le medicament est pris par voie orale sous forme de comprime, avec ou sans nourriture. Aucun ajustement de dose n'est necessaire en cas d'insuffisance renale legere a moderee. La duree du traitement est fixee a sept jours; aucune evidence ne soutient l'extension du traitement au-dela de cette periode pour le zona standard.
Effets indesirables
La brivudine est generalement bien toleree chez les patients immunocompetents. Les effets indesirables les plus frequents sont gastro-intestinaux: nausees, vomissements, diarrhee et inconfort abdominal. Des elevations des enzymes hepatiques ont ete rapportees et sont generalement transitoires. Des cephalees et des vertiges surviennent rarement. Le profil de tolerabilite global est favorable par rapport a l'aciclovir, qui aux doses equivalentes requises pour le VZV provoque souvent des taux plus eleves d'effets indesirables gastro-intestinaux.
Interactions
L'interaction avec les fluoropyrimidines est le danger pharmacologique definitoire de la brivudine et constitue une contre-indication absolue. Le metabolite de la brivudine, la bromovinyluracile, inhibe de maniere irreversible la DPD, l'enzyme responsable de la degradation du 5-fluorouracile et de ses prodrogues incluant la capecitabine, le tegafour et la flucytosine. La contre-indication s'etend a quatre semaines avant et apres l'utilisation de la brivudine car l'inhibition de la DPD persiste au-dela de l'elimination du medicament. Ce delai de quatre semaines est critique: les equipes d'oncologie doivent confirmer l'elimination complete avant toute administration de fluoropyrimidine. Aucune reduction de dose ni surveillance ne peut attenuer ce risque; la combinaison doit etre entierement evitee.
Notes particulieres
La brivudine est un medicament soumis a prescription. Avant de prescrire de la brivudine, il est essentiel de realiser un historique complet des medicaments avec une attention particuliere a la chimiotherapie en cours ou recente. Les patients recevant ou ayant recemment recu une chimiotherapie a base de fluoropyrimidines ne doivent en aucun cas se voir prescrire de la brivudine. La brivudine n'est pas recommandee pendant la grossesse en raison de donnees insuffisantes. La surveillance post-commercialisation a confirme le risque reel de l'interaction avec les fluoropyrimidines, et les autorites reglementaires ont renforce a plusieurs reprises les mises en garde.
Principes actifs associes
Questions frequemment posees
Pourquoi la brivudine est-elle absolument contre-indiquee avec la chimiotherapie?
Le metabolite de la brivudine, la bromovinyluracile, inhibe de maniere irreversible la dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD), l'enzyme principale responsable de la degradation des fluoropyrimidines comme le 5-FU et la capecitabine. Sans DPD fonctionnelle, ces medicaments de chimiotherapie s'accumulent a des niveaux severement toxiques, provoquant une aplasie medullaire fatale, une mucite et une defaillance multiviscerales. Il n'existe pas d'antidote. Meme une dose unique de brivudine peut inhiber la DPD pendant des semaines. Cette contre-indication est absolue et non negociable.
Quel est l'avantage de la brivudine sur l'aciclovir pour le zona?
L'aciclovir pour le zona necessite 800 mg cinq fois par jour pendant sept jours, soit 40 prises au total. La brivudine necessite un comprime de 125 mg une fois par jour pendant sept jours, soit 7 prises au total. Ce schema simplifie ameliore substantiellement l'observance. Cliniquement, les deux atteignent une efficacite antivirale similaire chez les patients immunocompetents.
Combien de temps doit-on attendre entre la brivudine et la chimiotherapie?
Au moins quatre semaines doivent s'ecouler entre la derniere dose de brivudine et l'initiation de toute chimiotherapie contenant des fluoropyrimidines. L'enzyme DPD est inhibee de maniere irreversible et doit etre resynthetisee, ce qui prend environ quatre semaines. A l'inverse, si un patient arrete une chimiotherapie pour commencer de la brivudine, un intervalle de quatre semaines apres la derniere dose de fluoropyrimidine est egalement requis.
Sources
- EMA: Brivudine (Zostex) EPAR et RCP, version actuelle
- De Clercq E: Brivudin monophosphate. Nat Rev Drug Discov 2020
- ANSM: Lettre aux professionnels de sante sur la brivudine et les fluoropyrimidines