Acetato de ciproterona: Antiandrogénico con componente progestágena en hirsutismo, acné y carcinoma de próstata

El acetato de ciproterona (CPA) es una hormona esteroide sintética con acción antiandrogénica y progestágena. En Alemania está aprobado desde 1973 y se comercializa bajo nombres comerciales como Androcur, Diane 35 (en combinación fija con etinilestradiol) y numerosos genéricos. El principio activo se une central y periféricamente al receptor androgénico y simultáneamente reduce la secreción hipofisaria de LH y FSH, lo que también disminuye la producción endógena de testosterona.

El acetato de ciproterona tiene un historial tortuoso. El uso en dosis altas en hombres (carcinoma de próstata, hipersexualidad) está establecido desde hace décadas. En mujeres, el principio activo se utiliza en dosis bajas dentro de anticonceptivos hormonales contra el acné androgenético y el hirsutismo leve. Sin embargo, desde 2020, después de informes frecuentes de meningiomas intracraneales a dosis acumulativas altas, la EMA ha restringido significativamente su uso. El CPA es un ejemplo de cómo las evaluaciones de riesgos a lo largo de los años pueden llevar a recomendaciones terapéuticas fundamentalmente nuevas.

Mecanismo de acción

El acetato de ciproterona tiene dos efectos farmacológicos relevantes. En primer lugar, se une competitivamente al receptor androgénico en los tejidos diana como glándulas sebáceas, folículos pilosos y próstata, bloqueando la unión de testosterona y dihidrotestosterona e inhibiendo sus efectos biológicos. En segundo lugar, el CPA actúa como agonista del receptor de progesterona en el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la GnRH y por lo tanto la secreción de LH y FSH. El resultado es una reducción de la producción gonadal de testosterona de hasta el 75 por ciento.

En las mujeres, esta acción combinada conduce a una mejoría de las manifestaciones cutáneas androgénicas como acné grave, seborrea e hirsutismo leve. En los hombres, el CPA reduce la libido, reduce la espermatogénesis y es la base de una castración hormonal en el carcinoma de próstata metastásico o en el tratamiento de trastornos parafilicos.

Farmacocinéticamente, el CPA se metaboliza hepáticamente (principalmente CYP3A4) y se elimina por las heces. La semivida es de aproximadamente 38 horas, lo que permite una administración una vez al día.

Indicaciones

• Acné androgenético grave e hirsutismo moderado en mujeres: en combinación con etinilestradiol (p. ej., Diane 35), cuando fallan los tratamientos estándar tópicos y sistémicos del acné
• Carcinoma de próstata avanzado inoperable: como monoterapia o en combinación con análogos de GnRH para prevenir el fenómeno de flare up
• Síndrome de ovario poliquístico (SOP): fuera de indicación en caso de hiperandrogenemia clínicamente dominante
• Tratamiento de desviaciones sexuales: reducción química de la intensidad del impulso sexual en trastornos parafilicos
• Terapia hormonal de afirmación de género: como antiandrogénico en transición a mujer (fuera de indicación, en disminución a favor de espironolactona o análogos de GnRH)

Dosificación y administración

Acné e hirsutismo (Diane 35): Un comprimido al día, 21 días de toma, 7 días de descanso; dosis de CPA por comprimido 2 mg. Indicaciones de dosis altas (Androcur): 50 a 200 mg al día, en casos excepcionales hasta 300 mg. Debido al riesgo de meningioma, la dosis acumulativa de por vida debe mantenerse lo más baja posible y la indicación debe revisarse regularmente de manera crítica.

Recomendación EMA 2020: Utilizar CPA en dosis a partir de 10 mg al día solo con indicación clara y después del fracaso de otras opciones, usar la dosis efectiva más baja posible, prestar atención regular a los síntomas neurológicos (dolores de cabeza, trastornos visuales, pérdida auditiva, convulsiones) y solicitar una resonancia magnética en caso de sospecha.

Efectos secundarios

Frecuentes: aumento de peso, fatiga, depresión, pérdida de libido, tensión mamaria, en hombres ginecomastia y disfunción eréctil, sofocos.

Ocasionales a raros, pero importantes: hepatotoxicidad hasta insuficiencia hepática fulminante (especialmente en dosis altas), eventos tromboembólicos especialmente en combinación con estrógenos, hiperprolactinemia, anemia, pérdida de densidad ósea con uso prolongado.

Importante, riesgo de meningioma: desde 2018, los estudios muestran una clara relación dependiente de la dosis entre la exposición acumulativa al CPA y el meningioma intracraneal. A partir de dosis acumulativas superiores a 10 g (equivalente a aproximadamente 50 mg al día durante seis meses), el riesgo aumenta significativamente. Los pacientes bajo terapia a largo plazo requieren información detallada y monitoreo de síntomas neurológicos.

Interacciones

• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): metabolismo acelerado, eficacia reducida
• Inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir): niveles plasmáticos elevados, efectos secundarios aumentados
• Estatinas (simvastatina, atorvastatina): raramente incidencia aumentada de miopatía bajo CPA de dosis altas
• Alcohol: hepatotoxicidad aditiva, evitar si es posible
• Antidiabéticos orales e insulina: ajuste de dosis si es necesario debido a cambios en el metabolismo de la glucosa

Indicaciones especiales

Embarazo: contraindicado. El CPA atraviesa la placenta y puede causar feminización en el feto masculino. Lactancia: contraindicado, pasa a la leche materna.

Monitoreo hepático: transaminasas hepáticas antes del inicio, después de tres y seis meses, luego anualmente. Si se elevan más del triple del límite superior normal, considere suspender la terapia. Las enfermedades hepáticas actualmente existentes o anteriores son una contraindicación.

Información sobre meningioma: Los pacientes bajo dosis media y alta deben ser informados del riesgo. En caso de nuevos dolores de cabeza, trastornos visuales, pérdida auditiva, mareos o convulsiones, está indicada la neuroimagen por resonancia magnética. Si se encuentra un meningioma, el CPA generalmente debe suspenderse, lo que frecuentemente conduce a la estancamiento del tamaño o incluso a la regresión.

Riesgo de trombosis: en combinación con estrógenos (Diane 35) existe un riesgo de trombosis aumentado. Antes de prescribir, deben investigarse cuidadosamente los factores de riesgo como fumar, sobrepeso, migraña con aura, antecedentes familiares de trombosis.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Referral Cyproteron 2020 (Meningioma)
• Gelbe Liste, perfil de principio activo Cyproteronacetat
• Guía AWMF Acné y PCOS
• BfArM Dear Healthcare Professional Letter Cyproteron 2020