醋酸环丙孕酮：用于多毛症、痤疮和前列腺癌的抗雄激素孕酮成分药物
醋酸环丙孕酮(CPA)是一种合成类固醇激素,具有抗雄激素和孕酮作用。在德国,自1973年以来已获批准,以Androcur、Diane 35(与炔雌醇的固定复方制剂)和多种仿制药名称销售。该有效成分在中枢和外周与雄激素受体结合,同时减少垂体LH和FSH的分泌,从而内源性睾酮生成也下降。
醋酸环丙孕酮有着复杂的历史。高剂量在男性应用(前列腺癌、过度性欲)已确立数十年。在女性中,该药物以低剂量在激素避孕药中用于对抗雄激素型痤疮和轻度多毛症。然而,自2020年以来,EMA在接到关于累积高剂量患者颅内脑膜瘤增加的报告后,已大幅限制其应用。CPA是一个例子,说明了风险评估如何在数十年间导致根本性的治疗建议变化。
作用机制
醋酸环丙孕酮具有两种药理学上相关的作用。首先,它竞争性地结合到靶组织(如皮脂腺、毛囊和前列腺)中的雄激素受体,阻断睾酮和二氢睾酮的结合,并抑制其生物学效应。其次,CPA在下丘脑和垂体上作为孕酮受体激动剂,抑制GnRH,从而抑制LH和FSH分泌。结果是性腺睾酮生成可减少至75%。
在女性中,这种联合作用导致雄激素化皮肤症状(如严重痤疮、脂溢和轻度多毛症)的改善。在男性中,CPA可降低性欲,减少精子生成,是转移性前列腺癌或释放型障碍治疗中激素阉割的基础。
在药动学上,CPA主要通过肝脏代谢(主要通过CYP3A4)并通过粪便排泄。半衰期约38小时,可允许每日一次给药。
应用领域
- 女性严重雄激素型痤疮和中度多毛症: 与炔雌醇联合应用(如Diane 35),当局部和全身痤疮标准疗法失败时
- 不可手术的进展期前列腺癌: 单药治疗或与GnRH类似物联合应用,以避免激发现象
- 多囊卵巢综合征(PCOS): 非适应证应用于临床上以高雄激素血症为主的患者
- 性偏离治疗: 用于释放型障碍患者的性驱动强度化学减少
- 性别确认激素治疗: 女性跨性别者的抗雄激素(非适应证,逐渐被螺内酯或GnRH类似物取代)
剂量和用法
痤疮和多毛症(Diane 35): 每天一片,服用21天,停用7天;每片CPA剂量2毫克。高剂量指征(Androcur): 每天50至200毫克,个别情况下高达300毫克。由于脑膜瘤风险,应尽可能保持累积终身剂量低,并定期严格评估指征。
EMA建议2020: 从10毫克/天起的CPA剂量仅在明确指征和其他选择失败后使用,应使用尽可能低的有效剂量,定期注意神经症状(头痛、视力障碍、听力减退、癫痫发作),怀疑时进行MRI检查。
不良反应
常见: 体重增加、疲劳、抑郁情绪、性欲丧失、乳房胀痛、男性乳腺女性化和勃起功能障碍、潮热。
偶见至少见,但重要的: 肝毒性至严重肝功能不全(尤其在高剂量),血栓栓塞事件特别是与雌激素联合应用时,高泌乳素血症、贫血、长期应用时骨密度丧失。
重要、脑膜瘤风险: 自2018年以来,研究显示累积CPA暴露与颅内脑膜瘤之间有明确的剂量依赖性相关性。从累积剂量超过10克(相当于约六个月内每天50毫克)开始,风险显著增加。长期治疗的患者和患者需要详尽的知情同意和神经系统症状监测。
药物相互作用
- CYP3A4诱导剂(利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草): 加快代谢,降低疗效
- CYP3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、利托那韦): 血浆浓度升高,不良反应增多
- 他汀类(辛伐他汀、阿托伐他汀): 高剂量CPA下罕见肌病发生率升高
- 酒精: 肝毒性相加,应尽可能避免
- 口服抗糖尿病药和胰岛素: 如需要,由于血糖稳定性改变而需调整剂量
特殊注意事项
妊娠: 禁忌。CPA可通过胎盘,可能导致男性胎儿女性化。哺乳期: 禁忌,进入母乳。
肝脏监测: 治疗前、3个月后、6个月后,然后每年进行肝转氨酶检查。如升高超过正常值上限的三倍,应考虑停止治疗。现存或既往肝病是禁忌。
脑膜瘤知情同意: 中等和高剂量患者必须了解风险。出现新的头痛、视力障碍、听力减退、眩晕或癫痫发作时,应进行MRI检查。如发现脑膜瘤,通常必须停止CPA,这通常导致肿瘤停止增长或甚至退缩。
血栓栓塞风险: 与雌激素联合(Diane 35)存在血栓栓塞风险增加。处方前应仔细评估吸烟、超重、先兆偏头痛、血栓栓塞家族史等风险因素。
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常见问题
为什么Diane 35中的醋酸环丙孕酮现在被认为是有问题的?
Diane 35长期作为痤疮和避孕药联合使用。由于与现代微剂量避孕药相比血栓栓塞风险更高,以及脑膜瘤数据显示更高的持续剂量,指南现在建议仅在中度痤疮和多毛症且其他疗法失败时使用Diane 35,不作为初级避孕方法。
Androcur下的脑膜瘤风险有多高?
法国注册数据(CNAM,约250000名女性)显示,在累积剂量60克起时,颅内脑膜瘤频率大约增加20倍。在低剂量(Diane 35)下风险明显更低。如有神经症状迹象,应进行MRI检查。如发现脑膜瘤,通常必须停止CPA。
CPA对脱发有帮助吗?
对于雄激素型脱发(尤其是高雄激素血症女性),CPA可以减缓进展。然而,在德国不存在批准的指征,使用是非适应证的。女性雄激素型脱发的首选仍是局部米诺地尔,辅以高雄激素血症指征下的螺内酯。
男性在CPA下会发生什么?
高剂量CPA可降低性欲和精子生成,减少勃起能力,导致潮热、乳腺女性化和疲劳。对于转移性前列腺癌,这种激素阉割是治疗上需要的,延长疾病控制。对于肿瘤学以外的指征(如释放型障碍),仅在充分知情同意和专科医学治疗框架内使用CPA。
参考资料
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