Cyprotérone acétate : Antiandrogène avec composante gestationnelle dans l'hirsutisme, l'acné et le cancer de la prostate
La cyprotérone acétate (CPA) est une hormone stéroïde synthétique possédant une activité antiandrogène et gestationnelle. En Allemagne, elle est autorisée depuis 1973 et est commercialisée sous des noms commerciaux tels que Androcur, Diane 35 (en association fixe avec l'éthinylestradiol), ainsi que de nombreux génériques. La substance active se lie aux récepteurs androgéniques au niveau central et périphérique et réduit simultanément la libération hypophysaire de LH et FSH, ce qui entraîne une diminution de la production endogène de testostérone.
La cyprotérone acétate a connu une histoire mouvementée. L'utilisation à dose élevée chez l'homme (cancer de la prostate, hypersexualité) est établie depuis des décennies. Chez la femme, la substance active est utilisée à faible dose dans les contraceptifs hormonaux pour traiter l'acné androgénétique et l'hirsutisme léger. Depuis 2020, l'EMA a toutefois considérablement limité l'utilisation suite à des rapports accrus de méningiomes intracrâniens à des doses cumulatives élevées. La CPA est un exemple de la façon dont les évaluations des risques peuvent conduire à des recommandations thérapeutiques fondamentalement nouvelles au cours des décennies.
Mécanisme d'action
La cyprotérone acétate possède deux effets pharmacologiquement pertinents. Premièrement, elle se lie de manière compétitive au récepteur androgénique dans les tissus cibles tels que les glandes sébacées, les follicules pileux et la prostate, bloquant la liaison de la testostérone et de la dihydrotestostérone et supprimant leurs effets biologiques. Deuxièmement, la CPA agit comme un agoniste du récepteur de la progestérone au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse, inhibant la GnRH et donc la sécrétion de LH et FSH. Il en résulte une réduction de la production de testostérone gonadale jusqu'à 75 pour cent.
Chez la femme, cet effet combiné améliore les manifestations cutanées androgénisées telles que l'acné sévère, la séborrhée et l'hirsutisme léger. Chez l'homme, la CPA réduit la libido, diminue la spermatogenèse et constitue la base d'une castration hormonale dans le cancer de la prostate métastatique ou dans le cadre du traitement des troubles paraphiliques.
Sur le plan pharmacocinétique, la CPA est métabolisée hépatiquement (principalement par CYP3A4) et éliminée par les fèces. La demi-vie est d'environ 38 heures, ce qui permet une administration une fois par jour.
Indications
- Acné androgénétique sévère et hirsutisme moyen chez la femme : en association avec l'éthinylestradiol (par exemple Diane 35), lorsque les traitements standards topiques et systémiques de l'acné échouent
- Cancer de la prostate avancé inopérable : en monothérapie ou en association avec des agonistes GnRH pour éviter le phénomène de flare up
- Syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) : hors AMM en cas d'hyperandrogénémie cliniquement dominante
- Traitement des déviances sexuelles : réduction chimique de l'intensité des pulsions sexuelles dans les troubles paraphiliques
- Hormonothérapie d'affirmation de genre : comme antiandrogène lors de transition féminine (hors AMM, utilisation décroissante au profit de la spironolactone ou des agonistes GnRH)
Posologie et mode d'administration
Acné et hirsutisme (Diane 35) : un comprimé par jour, prise pendant 21 jours, arrêt pendant 7 jours ; dose de CPA par comprimé 2 mg. Indications à dose élevée (Androcur) : 50 à 200 mg par jour, exceptionnellement jusqu'à 300 mg. En raison du risque de méningiome, la dose cumulative à vie doit être maintenue aussi faible que possible et l'indication doit être réexaminée régulièrement.
Recommandation EMA 2020 : utiliser la CPA à des doses à partir de 10 mg par jour uniquement si l'indication est claire et après l'échec d'autres options, utiliser la dose efficace la plus faible possible, surveiller régulièrement les symptômes neurologiques (maux de tête, troubles visuels, baisse auditive, convulsions) et en cas de suspicion effectuer une IRM.
Effets indésirables
Fréquents : prise de poids, fatigue, dépression légère, perte de libido, tension mammaire, chez l'homme gynécomastie et dysfonction érectile, bouffées de chaleur.
Occasionnels à rares, mais importants : hépatotoxicité jusqu'à insuffisance hépatique fulminante (surtout à dose élevée), événements thromboemboliques notamment en association avec les estrogènes, hyperprolactinémie, anémie, perte de densité osseuse lors d'utilisation prolongée.
Important, risque de méningiome : depuis 2018, les études montrent une relation clairement dose-dépendante entre l'exposition cumulative à la CPA et le méningiome intracrânien. À partir de doses cumulatives supérieures à 10 g (correspondant à environ 50 mg par jour pendant six mois), le risque augmente considérablement. Les patients sous traitement prolongé doivent recevoir une information complète et une surveillance des symptômes neurologiques.
Interactions
- Inducteurs de CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : métabolisation accélérée, efficacité réduite
- Inhibiteurs de CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir) : concentrations plasmatiques augmentées, effets indésirables accentués
- Statines (simvastatine, atorvastatine) : rarement incidence accrue de myopathie sous CPA à dose élevée
- Alcool : hépatotoxicité additive, à éviter si possible
- Antidiabétiques oraux et insuline : ajustement de la dose si nécessaire en raison de modifications du métabolisme glucidique
Recommandations particulières
Grossesse : contre-indiquée. La CPA traverse le placenta et peut entraîner une féminisation chez le fœtus mâle. Allaitement : contre-indiqué, passe dans le lait maternel.
Surveillance hépatique : transaminases hépatiques avant le début du traitement, après trois et six mois, puis annuellement. Si l'augmentation dépasse trois fois la limite supérieure de la normale, envisager l'arrêt du traitement. Les maladies hépatiques actuelles ou antérieures constituent une contre-indication.
Information sur le méningiome : les patients recevant des doses moyennes à élevées doivent être informés du risque. En cas de nouveaux maux de tête, troubles visuels, baisse auditive, vertiges ou convulsions, un diagnostic IRM est indiqué. Si un méningiome est découvert, la CPA doit généralement être interrompue, ce qui entraîne souvent une stagnation ou même une régression de la taille.
Risque thrombotique : en association avec les estrogènes (Diane 35), il existe un risque thrombotique accru. Avant la prescription, les facteurs de risque tels que le tabagisme, le surpoids, la migraine avec aura, l'antécédent familial de thrombose doivent être soigneusement évalués.
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Questions fréquemment posées
Pourquoi la cyprotérone acétate dans Diane 35 est-elle désormais considérée comme critique ?
Diane 35 a longtemps été utilisée en tant que pilule contraceptive et anti-acné combinée. En raison d'un risque thrombotique plus élevé par rapport aux micropilules modernes et des données de méningiome à dose cumulative plus élevée, les lignes directrices recommandent aujourd'hui d'utiliser Diane 35 uniquement pour l'acné modérément sévère et l'hirsutisme lorsque d'autres traitements ont échoué, et non pas en tant que contraceptif primaire.
Quel est le risque de méningiome sous Androcur ?
Les données du registre français (CNAM, environ 250.000 femmes) ont montré une fréquence environ vingt fois plus élevée de méningiomes intracrâniens avec une dose cumulative à partir de 60 g. À faibles doses (Diane 35), le risque est considérablement plus faible. En cas de symptômes neurologiques suspects, un diagnostic IRM est indiqué. Si un méningiome est diagnostiqué, la CPA doit généralement être interrompue.
La CPA aide-t-elle contre la chute des cheveux ?
En cas de chute de cheveux androgénétique (notamment chez la femme atteinte d'hyperandrogénémie), la CPA peut ralentir la progression. Cependant, aucune indication autorisée n'existe pour cela en Allemagne, l'utilisation est hors AMM. Le traitement de premier choix pour la chute de cheveux androgénétique chez la femme reste le minoxidil topique, complété par la spironolactone en cas d'hyperandrogénémie.
Que se passe-t-il chez l'homme sous CPA ?
La CPA à dose élevée réduit la libido et la spermatogenèse, diminue la fonction érectile et entraîne des bouffées de chaleur, une gynécomastie et une fatigue. Dans le cancer de la prostate métastatique, cette castration hormonale est thérapeutiquement souhaitée et prolonge le contrôle de la maladie. Pour les indications en dehors de l'oncologie (par exemple trouble paraphilique), la CPA n'est utilisée qu'après une information complète et dans le cadre d'un traitement spécialisé.
Sources
- EMA Referral Cyprotérone 2020 (Méningiome)
- Gelbe Liste, Profil de la substance active cyprotérone acétate
- Ligne directrice AWMF Acné et PCOS
- BfArM Lettre Mains rouges Cyprotérone 2020
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