Valerato de estradiol: profármaco éster de estrógeno para THS y anticoncepción

El valerato de estradiol es el éster valérico del 17 beta-estradiol, principal hormona sexual femenina. Como profármaco oral activo, las esterasas inespecíficas lo escinden rápidamente en estradiol libre y ácido valérico. El estradiol natural llega así a la circulación sin la modificación sintética propia del etinilestradiol.

Preparados conocidos: inyecciones depot de estradiol (Progynon Depot), terapia hormonal sustitutiva oral (Estrofem, Klimonorm, Cyclo Progynova en combinación con norgestrel o levonorgestrel) y el anticonceptivo oral Qlaira en combinación con dienogest. Farmacológicamente equivale al estradiol, pero el éster mejora la administración oral e intramuscular.

Mecanismo de acción

Tras la hidrólisis del éster, el estradiol se une a los receptores de estrógenos intracelulares ER alfa y ER beta. El complejo hormona-receptor migra al núcleo, se fija en los Estrogen Response Elements del ADN y regula la transcripción de numerosos genes diana.

Tejidos diana importantes:

• Endometrio y vagina (proliferación, fluidificación del moco cervical)
• Glándula mamaria (crecimiento de conductos y estroma)
• Hipotálamo e hipófisis (retroalimentación negativa sobre FSH y LH)
• Hueso (inhibición de osteoclastos, protección ósea)
• Piel, SNC, vasos, hígado (lipoproteínas, factores de coagulación)

Frente al etinilestradiol, el estradiol tiene un perfil más favorable sobre lípidos, síntesis hepática y riesgo tromboembólico al no estar etinilado y metabolizarse más rápido por el hígado.

Indicaciones

• Terapia hormonal sustitutiva (THS) en menopausia: sofocos, alteraciones del sueño, atrofia vaginal, pérdida de libido, ánimo depresivo en peri- y posmenopausia
• Prevención de osteoporosis posmenopáusica: en mujeres con alto riesgo de fractura, si otras terapias no son adecuadas
• Hipogonadismo, insuficiencia ovárica primaria: sustitución en mujeres jóvenes con déficit estrogénico
• Anticoncepción oral: en combinación fija con dienogest (Qlaira) como píldora multifásica
• Terapia hormonal de afirmación de género: en mujeres trans como parte de la feminización

Posología y administración

THS oral: 1 a 2 mg al día, normalmente continuo o cíclico en combinación con un gestágeno en mujeres no histerectomizadas.

Inyección depot: 5 a 10 mg intramuscular cada 3 a 4 semanas, sobre todo en hipogonadismo o intolerancia oral.

Anticoncepción oral (Qlaira): dosificación multifásica dinámica con 3 mg, 2 mg o 1 mg de valerato de estradiol combinado con dienogest, durante 26 días seguidos de 2 días placebo.

La toma oral es independiente de las comidas, idealmente a la misma hora. En anticoncepción la regularidad es esencial; los olvidos pueden comprometer la protección.

Efectos adversos

Frecuentes: tensión mamaria, manchado, náuseas, cefalea, migraña, retención hídrica, cambios de humor, acné, cambios de libido.

Poco frecuentes: hipertensión, colestasis, colelitiasis, ganancia de peso, hiperplasia endometrial sin protección con gestágeno, candidiasis vaginal, calambres en piernas.

Raros y muy raros: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, ictus, infarto, cáncer de mama, cáncer de endometrio (sin gestágeno), cáncer de ovario, tumores hepáticos, eritema nudoso, corea, empeoramiento de asma, otosclerosis, brote de angioedema hereditario.

Estimación del riesgo:

• El riesgo absoluto de TEV e ictus es bajo, pero crece con la edad, la obesidad, el tabaquismo, la hipertensión y trombofilias
• El riesgo de cáncer de mama crece con la duración y se vuelve el factor principal tras 5 años
• El estradiol transdérmico tiene un perfil de TEV más favorable que las formas orales

Interacciones

• Inductores potentes del CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan, algunos antirretrovirales): niveles reducidos, posible fallo o sangrado
• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina): niveles aumentados
• Levotiroxina: mayor necesidad porque los estrógenos elevan la TBG
• Anticoagulantes: los estrógenos pueden atenuar el efecto de los antagonistas de la vitamina K
• Tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa: efecto antihormonal atenuado
• Lamotrigina: caída de niveles por glucuronidación, riesgo de crisis

Consideraciones especiales

Embarazo: contraindicado, igual que la sospecha de embarazo.

Lactancia: los estrógenos pasan a la leche y pueden reducir la lactancia, no se recomiendan.

Protección endometrial: mujeres con útero intacto deben tomar un gestágeno al menos 12 días al mes (o continuo) para reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio.

Antes de THS:

• Mamografía según recomendaciones (al menos basal)
• Tensión arterial, perfil lipídico, glucosa
• Antecedentes familiares (TEV, cáncer de mama)
• Examen ginecológico con cribado oncológico
• Información sobre riesgo, beneficio y duración

Duración: dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible. Para sofocos suele plantearse una reevaluación tras 2 a 5 años.

Contraindicaciones: cáncer de mama conocido o sospechado, tumores estrógeno-dependientes, sangrado vaginal de causa desconocida, TEV aguda o pasada, hepatopatía aguda, angioedema hereditario.

Sustancias relacionadas

• Ethinylestradiol, estrógeno sintético clásico en píldoras combinadas
• Dienogest, gestágeno con perfil antiandrogénico
• Dutasterid, inhibidor de la 5-alfa reductasa
• Letrozol, inhibidor de la aromatasa en cáncer de mama
• Raloxifen, SERM en osteoporosis posmenopáusica

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Agencia Europea de Medicamentos
• BfArM Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios
• AWMF guía peri- y posmenopausia
• Gelbe Liste monografía valerato de estradiol