Valérate d'estradiol : prodrogue ester d'estrogène pour THM et contraception

Le valérate d'estradiol est l'ester valérique du 17 bêta-estradiol, principale hormone sexuelle féminine. Prodrogue active par voie orale, il est rapidement clivé par les estérases non spécifiques en estradiol libre et acide valérique. L'estradiol naturel atteint ainsi la circulation, sans la modification synthétique utilisée pour l'éthinylestradiol.

Préparations connues : injections retard d'estradiol (Progynon Depot), traitement hormonal de la ménopause par voie orale (Estrofem, Klimonorm, Cyclo Progynova en association au norgestrel ou lévonorgestrel) et le contraceptif oral Qlaira en association au diénogest. Pharmacologiquement il s'agit du même estradiol, mieux adapté à la voie orale et intramusculaire grâce à son ester.

Mécanisme d'action

Après hydrolyse de l'ester, l'estradiol se lie aux récepteurs estrogéniques intracellulaires ER alpha et ER bêta. Le complexe hormone-récepteur migre dans le noyau, se fixe sur les Estrogen Response Elements de l'ADN et régule la transcription de nombreux gènes cibles.

Tissus cibles importants :

• Endomètre et vagin (prolifération, fluidification du mucus cervical)
• Glande mammaire (croissance des canaux et du stroma)
• Hypothalamus et hypophyse (rétrocontrôle négatif sur FSH et LH)
• Os (inhibition des ostéoclastes, protection osseuse)
• Peau, SNC, vaisseaux, foie (lipoprotéines, facteurs de coagulation)

Comparé à l'éthinylestradiol, l'estradiol présente un profil plus favorable sur le bilan lipidique, la synthèse hépatique et le risque thromboembolique car il n'est pas éthinylé et est métabolisé plus vite par le foie.

Indications

• Traitement hormonal de la ménopause (THM) : bouffées de chaleur, troubles du sommeil, atrophie vaginale, baisse de libido, troubles de l'humeur en péri- et postménopause
• Prévention de l'ostéoporose postménopausique : chez la femme à haut risque fracturaire, si d'autres traitements ne sont pas indiqués
• Hypogonadisme, insuffisance ovarienne primaire : substitution chez la jeune femme en carence estrogénique
• Contraception orale : en association fixe avec le diénogest (Qlaira) en pilule multiphasique
• Traitement hormonal d'affirmation de genre : chez les femmes trans dans le cadre de la féminisation

Posologie et administration

THM oral : 1 à 2 mg par jour, en continu ou cyclique en association avec un progestatif chez les femmes non hystérectomisées.

Injection retard : 5 à 10 mg en intramusculaire toutes les 3 à 4 semaines, surtout en hypogonadisme ou en cas d'intolérance orale.

Contraception orale (Qlaira) : dosage multiphasique dynamique 3 mg, 2 mg ou 1 mg de valérate d'estradiol associé au diénogest, sur 26 jours suivis de 2 jours placebo.

La prise orale se fait indépendamment des repas, idéalement à heure fixe. En contraception, la prise régulière est essentielle, les oublis pouvant compromettre la protection.

Effets indésirables

Fréquents : tension mammaire, spotting, nausées, céphalées, migraine, rétention hydrique, sautes d'humeur, acné, modifications de la libido.

Peu fréquents : hypertension, cholestase, lithiase biliaire, prise de poids, hyperplasie endométriale en l'absence de progestatif, mycose vaginale, crampes des jambes.

Rares et très rares : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, AVC, infarctus, cancer du sein, cancer de l'endomètre (sans progestatif), cancer ovarien, tumeurs hépatiques, érythème noueux, chorée, aggravation d'asthme, otosclérose, poussée d'angio-œdème héréditaire.

Évaluation des risques :

• Le risque absolu de TEV et d'AVC est faible mais croît avec l'âge, l'obésité, le tabac, l'hypertension et la thrombophilie
• Le risque de cancer du sein croît avec la durée et devient le principal facteur après 5 ans
• Les estradiols transdermiques ont un profil TEV plus favorable que les formes orales

Interactions

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, certains antirétroviraux) : baisse des concentrations, possible échec ou métrorragies
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine) : hausse des concentrations
• Lévothyroxine : besoin accru, les estrogènes augmentant la TBG
• Anticoagulants : les estrogènes peuvent atténuer l'effet des AVK
• Tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase : atténuation de l'effet anti-hormonal
• Lamotrigine : baisse des concentrations par glucuronidation, risque de crise

Précautions particulières

Grossesse : contre-indiqué, comme la suspicion de grossesse.

Allaitement : les estrogènes passent dans le lait et peuvent réduire la lactation, donc déconseillés.

Protection de l'endomètre : chez la femme avec utérus, un progestatif au moins 12 jours par mois (ou en continu) est nécessaire pour limiter le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre.

Bilan pré-THM :

• Mammographie selon les recommandations (au moins de référence)
• Tension artérielle, bilan lipidique, glycémie
• Antécédents familiaux (TEV, cancer du sein)
• Examen gynécologique avec dépistage
• Information sur risque, bénéfice et durée

Durée : dose minimale efficace, durée la plus courte possible. Pour les bouffées vasomotrices, une réévaluation est souvent discutée après 2 à 5 ans.

Contre-indications : cancer du sein connu ou suspecté, tumeurs estrogéno-dépendantes, saignements vaginaux d'étiologie inconnue, TEV aiguë ou ancienne, hépatopathie aiguë, angio-œdème héréditaire.

Substances apparentées

• Ethinylestradiol, estrogène synthétique classique en contraception orale
• Dienogest, progestatif à profil antiandrogénique
• Dutasterid, inhibiteur de la 5-alpha réductase
• Letrozol, inhibiteur de l'aromatase dans le cancer du sein
• Raloxifen, SERM dans l'ostéoporose postménopausique

Questions fréquentes

Sources

• EMA Agence européenne des médicaments
• BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
• AWMF Recommandations péri- et postménopause
• Gelbe Liste monographie valérate d'estradiol