Etopósido: inhibidor de topoisomerasa 2 en la quimioterapia de enfermedades malignas
El etopósido es un derivado semisintético de podofilotoxina de la planta Podophyllum peltatum. Se aprobó en 1983 y es un citostático central en muchos esquemas de combinación oncológica. Los nombres comerciales conocidos son Vepesid, Etopophos (intravenoso) y genéricos tanto en cápsulas como en concentrado para infusión.
El etopósido actúa como inhibidor de la topoisomerasa 2 y tiene su lugar establecido en el tratamiento del carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinomas testiculares, linfomas y en la quimioterapia de dosis alta antes del trasplante de células madre. A pesar de los efectos adversos considerables, especialmente la supresión de la médula ósea y el riesgo de leucemia secundaria, el etopósido sigue siendo un componente indispensable de la oncología moderna.
Mecanismo de acción
El etopósido estabiliza el complejo entre el ADN y la enzima topoisomerasa 2 en un estado en el que la doble hélice de ADN está doblemente escindida. La topoisomerasa 2 es normalmente una enzima que corta, desenreda y vuelve a unir brevemente el ADN durante la replicación y la transcripción. La estabilización del complejo escindible impide la religación del ADN, de modo que se producen roturas de doble cadena permanentes.
Estas roturas de doble cadena de ADN activan la respuesta al daño del ADN en la célula tumoral y conducen a la apoptosis, principalmente en la fase S tardía y la fase G2 del ciclo celular. El etopósido actúa por lo tanto de forma específica del ciclo celular y es más fuerte en los tejidos que se multiplican. También, tiene un efecto directo sobre la polimerización de tubulina, que contribuye a su acción antimitótica.
Farmacocinéticamente, la biodisponibilidad oral es buena, alrededor del 50 por ciento, aunque es variable según la dosis. Semivida aproximada de 6 a 8 horas, eliminación a través del riñón y la bilis. En caso de insuficiencia renal, es necesario un ajuste de dosis.
Indicaciones
- Carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC): en combinación con cisplatino o carboplatino (esquema PE/CE), a menudo con atezolizumab o durvalumab en primera línea
- Carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC): en algunos esquemas
- Carcinoma testicular: como esquema BEP (bleomicina, etopósido, cisplatino), estándar con tasa de curación alta
- Linfomas no Hodgkin y linfoma de Hodgkin: como esquemas CHOEP, BEACOPP, EPOCH
- Leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda: en algunos esquemas
- Sarcomas (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma): en oncología pediátrica
- Quimioterapia de dosis alta antes del trasplante de células madre
- Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), tratamiento de emergencia
Dosificación y administración
Estándar intravenoso: 100 a 120 mg/m² de superficie corporal en los días 1 a 3 o días 1 a 5 de un ciclo de 21 o 28 días, combinado con otros citostáticos.
Oral: 100 a 200 mg/m² diarios, aproximadamente el doble de la dosis intravenosa debido a la biodisponibilidad más baja. Se toma con o sin alimentos.
En caso de insuficiencia renal: en caso de depuración de creatinina inferior a 50 ml/min, es necesario ajustar la dosis. Duración de la infusión: mínimo 30 a 60 minutos, ya que una infusión rápida puede causar hipotensión grave. Monitorización de la presión arterial durante la infusión.
Efectos adversos
Muy frecuentes: supresión de la médula ósea con neutropenia (nadir después de 7 a 14 días), anemia y trombocitopenia; náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, alopecia generalmente reversible; aumento de las transaminasas hepáticas.
Frecuentes: hipotensión durante la infusión rápida, reacciones alérgicas, hiperpigmentación de la piel, trastornos del gusto, fatiga.
Graves: leucemia mieloblástica aguda secundaria (AML) con incidencia de aproximadamente 1 a 3 por ciento durante la vida útil, principalmente con reordenamientos característicos del gen MLL 11q23; esterilidad en hombres y mujeres; toxicidad pulmonar con neumonitis intersticial; neuropatía periférica rara; reacciones alérgicas y anafilactoides, especialmente con etopósido fosfato (Etopophos), que requiere hidrólisis de fosfatéster a la forma activa.
Importante: la leucemia secundaria típicamente ocurre 2 a 5 años después de la terapia con etopósido, con período de latencia corto y mal pronóstico. Antes de la terapia, los pacientes deben ser informados sobre este riesgo.
Interacciones
- Otros fármacos mielotóxicos: supresión aditiva de la médula ósea
- Ciclosporina: aumento de los niveles de etopósido y toxicidad
- Warfarina: posible aumento del INR
- Fenitoína y fenobarbital: disminución de los niveles de etopósido por inducción CYP3A4
- Vacunas vivas: contraindicadas durante y varios meses después de la terapia
- Radioterapia: supresión aditiva de la médula ósea y mucositis
Consideraciones especiales
Embarazo y lactancia: contraindicado, ya que es teratogénico, mutagénico y cancerígeno. Anticoncepción segura durante y al menos 6 meses después de la terapia para ambos sexos. Antes de iniciar la terapia, conversación sobre planificación familiar y posible congelación de óvulos o esperma si es necesario.
Antes de cada ciclo: hemograma con diferencial, creatinina, transaminasas hepáticas. Interrupción del tratamiento si los neutrófilos están por debajo de 1.500/microlitro o plaquetas por debajo de 100.000/microlitro.
Emergencias por alergia: en caso de reacción anafiláctica, interrupción inmediata del tratamiento, adrenalina, antihistamínicos, glucocorticoides y monitorización intensiva. El etopósido fosfato puede intentarse alternativamente en caso de reacción al etopósido, pero aquí también existe riesgo de reacción.
Seguimiento de malignidades secundarias: seguimiento hematológico a largo plazo con hemograma anual durante al menos 10 años debido al riesgo de AML secundaria.
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Preguntas frecuentes
¿Qué significa la inhibición de la topoisomerasa 2?
La topoisomerasa 2 es una enzima que corta, desenreda y vuelve a unir brevemente el ADN durante la división celular. El etopósido estabiliza el complejo en un estado con ADN roto, de modo que los puntos de ruptura no se reparan. La célula tumoral detecta el daño grave del ADN y muere por apoptosis. Dado que las células tumorales se dividen más activamente que la mayoría de las células sanas, son particularmente susceptibles.
¿Por qué existe riesgo de una segunda enfermedad cancerosa?
El etopósido puede inducir mutaciones en células normales, especialmente en células madre hematopoyéticas, a través del daño del ADN, lo que puede llevar a leucemia mieloblástica aguda secundaria. El riesgo es de aproximadamente 1 a 3 por ciento durante la vida útil, depende de la dosis total y de las terapias concomitantes y típicamente ocurre 2 a 5 años después de la terapia. Se requiere seguimiento hematológico a largo plazo.
¿Cuánto tiempo tarda en recuperarse mi hemograma?
El nadir de neutrófilos ocurre 7 a 14 días después de la administración de etopósido, la recuperación generalmente se produce dentro de 21 días. Durante la fase neutropénica hay mayor riesgo de infección, una higiene cuidadosa y posiblemente profaxis antibiótica con apoyo de GCSF (filgrastim) son estándar.
¿Afecta el etopósido la fertilidad?
Sí. El etopósido es gonadotóxico y puede causar esterilidad temporal o permanente en hombres y mujeres. Antes de iniciar la terapia, se debe considerar la congelación de esperma u óvulos en pacientes con deseo de paternidad/maternidad.
Fuentes
- Información profesional EMA de preparados de etopósido
- DGHO Onkopedia, carcinoma pulmonar de células pequeñas y carcinoma testicular
- Gelbe Liste, perfil de principio activo etopósido
- BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Productos Médicos
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