Etoposide: inhibiteur de la topoisomérase 2 dans la chimiothérapie des maladies malignes
L'etoposide est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine provenant de la plante Podophyllum peltatum. Il a été approuvé en 1983 et constitue un agent cytotoxique central dans de nombreux schémas de combinaison oncologiques. Les noms commerciaux connus sont Vepesid, Etopophos (intraveineux) et des génériques à la fois sous forme de capsules et de concentré pour perfusion.
L'etoposide agit comme inhibiteur de la topoisomérase 2 et occupe une place solide dans le traitement des carcinomes pulmonaires à petites cellules, des carcinomes testiculaires, des lymphomes et dans la chimiothérapie à forte dose avant la transplantation de cellules souches. Malgré des effets indésirables considérables, notamment la suppression de la moelle osseuse et le risque de leucémie secondaire, l'etoposide reste un élément indispensable de l'oncologie moderne.
Mécanisme d'action
L'etoposide stabilise le complexe formé par l'ADN et l'enzyme topoisomérase 2 dans un état où la double hélice d'ADN est coupée de manière double brin. La topoisomérase 2 est normalement une enzyme qui coupe temporairement la double hélice d'ADN lors de la réplication et de la transcription, la démêle et la réassemble. La stabilisation du complexe cleavable empêche la religation de l'ADN, ce qui entraîne des cassures doubles brins permanentes.
Ces cassures doubles brins de l'ADN activent la réponse aux dommages à l'ADN dans la cellule tumorale et conduisent à l'apoptose, en particulier en phase S tardive et phase G2 du cycle cellulaire. L'etoposide agit donc de manière spécifique au cycle cellulaire et est plus efficace dans les tissus en prolifération. Aussi, il exerce un effet direct sur la polymérisation de la tubuline, qui contribue à l'effet antimitotique.
Sur le plan pharmacocinétique, la biodisponibilité orale est bonne, d'environ 50 pour cent, bien que variable en fonction de la dose. Demi-vie d'environ 6 à 8 heures, élimination par les reins et la bile. Un ajustement de la dose est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Domaines d'application
- Carcinome pulmonaire à petites cellules (CPPC): en association avec le cisplatine ou le carboplatine (schéma PE/CE), souvent avec atézolizumab ou durvalumab en première intention
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC): dans certains schémas
- Carcinome testiculaire: en tant que schéma BEP (bléomycine etoposide cisplatine), standard avec un taux de guérison élevé
- Lymphomes non hodgkiniens et lymphome hodgkinien: en tant que schémas CHOEP, BEACOPP, EPOCH
- Leucémie lymphoïde aiguë et leucémie myéloïde aiguë: dans certains schémas
- Sarcomes (sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome): en oncologie pédiatrique
- Chimiothérapie à forte dose avant transplantation de cellules souches
- Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) traitement d'urgence
Posologie et utilisation
Intraveineuse standard: 100 à 120 mg/m² de surface corporelle aux jours 1 à 3 ou jours 1 à 5 d'un cycle de 21 ou 28 jours, associée à d'autres agents cytotoxiques.
Par voie orale: 100 à 200 mg/m² quotidiennement, environ deux fois plus dosée que par voie intraveineuse en raison d'une biodisponibilité plus faible. Prise avec ou sans nourriture.
En cas d'insuffisance rénale: un ajustement de la dose est nécessaire si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. Durée de perfusion: au minimum 30 à 60 minutes, car une perfusion rapide peut entraîner une hypotension grave. Surveillance de la pression artérielle pendant la perfusion.
Effets indésirables
Très fréquents: suppression de la moelle osseuse avec neutropénie (nadir après 7 à 14 jours), anémie et thrombocytopénie; nausées, vomissements, diarrhée, mucite, alopécie généralement réversible; augmentation des transaminases hépatiques.
Fréquents: hypotension lors d'une perfusion rapide, réactions allergiques, hyperpigmentation cutanée, troubles du goût, fatigue.
Graves: leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMA) avec une incidence d'environ 1 à 3 pour cent au cours de la vie, en particulier avec les réarrangements caractéristiques du gène MLL 11q23; stérilité chez les hommes et les femmes; toxicité pulmonaire avec pneumonite interstitielle; neuropathie périphérique rare; réactions allergiques et anaphylactoïdes en particulier avec le phosphate d'etoposide (Etopophos), qui nécessite l'hydrolyse de l'ester phosphate pour obtenir la forme active.
Important: la leucémie secondaire survient généralement 2 à 5 ans après le traitement par etoposide, avec un délai court et un mauvais pronostic. Avant le traitement, les patients doivent être informés de ce risque.
Interactions
- Autres agents myélotoxiques: suppression additive de la moelle osseuse
- Cyclosporine: taux d'etoposide augmentés et toxicité
- Warfarine: INR augmenté possible
- Phénytoïne et phénobarbital: taux d'etoposide abaissés par induction CYP3A4
- Vaccins vivants: contre-indiqués pendant et plusieurs mois après le traitement
- Radiothérapie: suppression additive de la moelle osseuse et mucite
Remarques particulières
Grossesse et allaitement: contre-indiqués car tératogènes, mutagènes et cancérigènes. Contraception sûre pendant et au moins 6 mois après le traitement pour les deux sexes. Avant le début du traitement, discussion sur la planification familiale et, le cas échéant, cryoconservation des ovocytes ou du sperme.
Avant chaque cycle: numération globulaire avec formule leucocytaire, créatinine, transaminases hépatiques. Suspension du traitement si les neutrophiles sont inférieurs à 1.500/microlitre ou les plaquettes inférieures à 100.000/microlitre.
Urgences allergiques: en cas de réaction anaphylactoïde, arrêt immédiat du traitement, adrénaline, antihistaminiques, glucocorticoïdes et surveillance intensive. Le phosphate d'etoposide peut être essayé en alternative en cas de réaction à l'etoposide, mais il existe aussi un risque de réaction.
Suivi des malignités secondaires: suivi hématologique à long terme avec numération globulaire annuelle pendant au moins 10 ans en raison du risque de LMA secondaire.
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Questions fréquemment posées
Que signifie inhibition de la topoisomérase 2?
La topoisomérase 2 est une enzyme qui coupe temporairement l'ADN lors de la division cellulaire, le démêle et le réassemble. L'etoposide stabilise le complexe dans un état avec l'ADN cassé, de sorte que les points de rupture ne sont pas réparés. La cellule tumorale reconnaît les graves dommages à l'ADN et meurt par apoptose. Étant donné que les cellules tumorales se divisent plus activement que la plupart des cellules saines, elles sont particulièrement sensibles.
Pourquoi existe-t-il un risque de deuxième cancer?
L'etoposide peut induire des mutations dans les cellules normales, en particulier les cellules souches hématopoïétiques, en raison des dommages à l'ADN, ce qui peut conduire à une leucémie myéloïde aiguë secondaire. Le risque est d'environ 1 à 3 pour cent au cours de la vie, dépend de la dose totale et des thérapies concomitantes et survient généralement 2 à 5 ans après le traitement. Un suivi hématologique à long terme est nécessaire.
Combien de temps faut-il pour que mon numération globulaire se rétablisse?
Le nadir des neutrophiles survient 7 à 14 jours après l'administration d'etoposide, la récupération s'effectue généralement dans les 21 jours. Pendant la phase neutropénique, il existe un risque accru d'infection; une hygiène soignée et éventuellement une prophylaxie antibiotique avec support GCSF (filgrastim) sont standard.
L'etoposide affecte-t-il la fertilité?
Oui. L'etoposide est gonadotoxique et peut entraîner une stérilité temporaire ou permanente chez les hommes et les femmes. Avant le début du traitement, les patients ayant un projet de grossesse devraient envisager une cryoconservation du sperme ou des ovocytes.
Sources
- EMA informations produit etoposide
- DGHO Onkopedia, carcinome pulmonaire à petites cellules et carcinome testiculaire
- Gelbe Liste, profil de substance etoposide
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
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