Ézétimibe
Inhibiteur sélectif de l'absorption du cholestérol pour réduire le LDL
L'ézétimibe est un agent hypolipémiant oral qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol. Premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, l'ézétimibe complète le traitement par statines et permet une réduction supplémentaire du LDL par un mécanisme totalement différent. Le composé est disponible en monothérapie et en associations fixes avec la simvastatine (Inegy) ou l'atorvastatine.
L'ézétimibe a été approuvé pour la première fois en 2002 et est un agent thérapeutique établi dans le traitement de l'hypercholestérolémie primaire et de l'hypercholestérolémie familiale homozygote. L'étude IMPROVE-IT (2015) a démontré pour la première fois un bénéfice cardiovasculaire de l'association ézétimibe-statine par rapport à la monothérapie par statine.
Mécanisme d'action
L'ézétimibe inhibe sélectivement la protéine de transport NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1), localisée à la bordure en brosse de l'épithélium de l'intestin grêle et responsable de l'absorption du cholestérol du contenu intestinal dans les entérocytes. En bloquant ce transporteur, l'ézétimibe inhibe l'absorption tant du cholestérol alimentaire que du cholestérol biliaire provenant du cycle entérohépatique.
Comme moins de cholestérol est absorbé par l'intestin, le foie compense en augmentant l'expression des récepteurs LDL à sa surface, ce qui conduit à une absorption accrue du cholestérol LDL depuis le sang dans les hépatocytes. La réduction du LDL en monothérapie est en moyenne de 15 à 20 %. En association avec une statine, des effets additifs sont obtenus : la réduction totale du LDL est de 50 à 60 %.
L'ézétimibe n'affecte pas l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K), des acides biliaires ou d'autres lipides alimentaires, car il agit spécifiquement sur NPC1L1.
Indications
- Hypercholestérolémie primaire : En complément d'un traitement par statines lorsque l'objectif LDL n'est pas atteint avec une statine seule
- Intolérance aux statines : En monothérapie chez les patients ne tolérant pas les statines (indication limitée)
- Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : En association avec les statines dans le cadre d'un traitement hypolipémiant intensifié
- Phytostérolémie homozygote (sitostérolémie) : Pour réduire les niveaux élevés de phytostérols
- Prévention cardiovasculaire : Chez les patients à haut risque (post-SCA, coronaropathie, AVC) pour une réduction supplémentaire du LDL sous statine
Posologie et administration
La dose journalière recommandée d'ézétimibe est de 10 mg une fois par jour. La prise peut se faire à tout moment de la journée, indépendamment des repas. L'ézétimibe peut être pris simultanément avec une statine ou à n'importe quel moment par rapport à celle-ci, car il n'existe pas d'interactions pharmacocinétiques significatives.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'ézétimibe est contre-indiqué. L'ézétimibe est approuvé chez les enfants à partir de 10 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale.
Effets indésirables
L'ézétimibe est généralement bien toléré. Les effets indésirables fréquents (1 à 10 %) comprennent céphalées, douleurs abdominales, diarrhée et flatulences. Des élévations des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) ont été observées dans les études cliniques, en particulier en association avec les statines. Une surveillance régulière des transaminases est recommandée.
Des douleurs musculaires (myalgie) peuvent survenir avec l'ézétimibe seul ou en association avec les statines. Une myopathie sévère ou une rhabdomyolyse est rare mais a été décrite. Des réactions allergiques comme l'éruption cutanée ou l'angio-œdème sont rares mais possibles.
Interactions médicamenteuses
La cholestyramine et les autres résines échangeuses d'anions peuvent réduire considérablement l'absorption de l'ézétimibe (réduction de l'ASC jusqu'à 55 %). L'ézétimibe doit donc être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après une résine échangeuse. La ciclosporine augmente considérablement l'exposition à l'ézétimibe et requiert une surveillance étroite.
L'association avec des fibrates (ex. fénofibrate, gemfibrozil) peut augmenter l'excrétion biliaire du cholestérol et le risque de lithiase biliaire. Les associations avec des fibrates ne sont donc pas recommandées en routine. Lors d'une prise concomitante d'anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'INR est appropriée.
Mises en garde particulières
L'ézétimibe est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Chez les femmes en âge de procréer, l'ensemble du traitement hypolipémiant doit être interrompu avant une grossesse planifiée. Une méthode de contraception fiable doit être utilisée.
Avant le début d'un traitement par ézétimibe et à intervalles réguliers, les transaminases et le bilan lipidique doivent être contrôlés. Un régime visant à réduire le cholestérol et les acides gras saturés doit être poursuivi parallèlement au traitement médicamenteux.
Questions fréquentes
Quelle est la différence entre l'ézétimibe et les statines ?
Les statines inhibent la synthèse endogène du cholestérol dans le foie en bloquant l'enzyme HMG-CoA réductase. L'ézétimibe agit dans l'intestin et empêche l'absorption du cholestérol provenant de l'alimentation et de la bile. Les deux mécanismes sont complémentaires et permettent en association une réduction du LDL plus importante que chaque substance seule.
L'ézétimibe peut-il être pris seul si je ne tolère pas les statines ?
Oui, en cas d'intolérance documentée aux statines, l'ézétimibe peut être utilisé en monothérapie. La réduction du LDL est cependant moins importante que sous traitement par statines. Pour les patients à haut risque, d'autres traitements hypolipémiants (ex. inhibiteurs du PCSK9) peuvent devoir être envisagés.
Dois-je suivre un régime particulier en prenant de l'ézétimibe ?
L'ézétimibe ne remplace pas un régime pauvre en cholestérol mais le complète. Une alimentation avec des acides gras saturés et un cholestérol réduits reste la base de tout traitement hypolipémiant.
À quelle vitesse l'ézétimibe fait-il effet ?
L'effet réducteur du LDL de l'ézétimibe est mesurable après 2 semaines. L'effet complet est atteint après environ 4 à 6 semaines. Un premier contrôle lipidique après 4 à 6 semaines est recommandé pour évaluer l'efficacité.
Références et informations complémentaires
- Résumé des caractéristiques du produit Ezetrol (version en vigueur, MSD Sharp & Dohme)
- Recommandations ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies (2019, 2024)
- Étude IMPROVE-IT : Cannon et al., N Engl J Med 2015
- Programme national de soins Cardiopathie coronarienne chronique (AWMF)
- Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux (BfArM)