Ertugliflozine
Inhibiteur du SGLT 2 dans le diabète de type 2
L'ertugliflozine est un inhibiteur oral sélectif du cotransporteur sodium glucose 2 (SGLT 2), issu de la recherche conjointe de MSD et Pfizer. L'EMA a délivré l'autorisation en 2018 sous le nom commercial Steglatro. Les associations sont Segluromet (avec metformine) et Steglujan (avec sitagliptine). Le principe actif est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez l'adulte lorsque les mesures diététiques et l'exercice, associés à d'autres antidiabétiques oraux ou à l'insuline, ne permettent pas un contrôle suffisant.
L'ertugliflozine appartient à la classe des gliflozines, qui inclut également l'empagliflozine, la dapagliflozine et la canagliflozine. La substance abaisse la glycémie par un mécanisme indépendant de l'insuline au niveau rénal et a en outre un léger effet hypotenseur et amaigrissant. L'étude sur les critères cardiovasculaires VERTIS CV a montré la non infériorité de l'ertugliflozine par rapport au placebo pour les événements cardiovasculaires, mais pas de réduction significative de la mortalité cardiovasculaire comme l'empagliflozine ou la dapagliflozine. Pour ces indications, d'autres gliflozines sont à préférer.
Mécanisme d'action
Dans le tubule proximal rénal, la majeure partie du glucose filtré par le glomérule est réabsorbée via le cotransporteur SGLT 2. Chez l'adulte en bonne santé, cela représente environ 180 grammes par jour. Le transporteur SGLT 2 est localisé presque exclusivement dans cette région et fonctionne couplé au sodium. L'ertugliflozine se lie de façon hautement sélective et compétitive au SGLT 2 et bloque la réabsorption du glucose.
La conséquence est une augmentation de l'excrétion rénale du glucose. Dans les études, 50 à 70 grammes de glucose sont excrétés par jour, ce qui correspond à 200 à 280 kcal. Parallèlement, la réabsorption sodique diminue légèrement, générant une diurèse osmotique. Celle ci explique l'effet hypotenseur de 3 à 5 mmHg en systolique et la perte de poids transitoire des premières semaines.
Le mécanisme est indépendant de l'insuline ; ni hypoglycémies en monothérapie ni perte d'efficacité par épuisement des cellules β ne sont attendues. La baisse de l'HbA1c est de 0,5 à 1 point selon la dose et la valeur initiale. L'effet diminue avec l'insuffisance rénale avancée, car moins de glucose est filtré.
Indications
- Diabète de type 2 chez l'adulte pour améliorer le contrôle glycémique
- Monothérapie chez les patients intolérants à la metformine
- Association à la metformine en bithérapie
- Trithérapie avec metformine plus inhibiteur de la DPP 4, sulfonylurée ou insuline
- Association à l'insuline pour l'épargne d'insuline et l'amélioration du contrôle
Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire établie, d'insuffisance cardiaque (HFrEF et HFpEF) ou d'insuffisance rénale chronique, d'autres gliflozines comme l'empagliflozine ou la dapagliflozine sont préférées à l'ertugliflozine en raison de la réduction documentée des critères. Les recommandations actuelles de l'European Society of Cardiology et de l'American Diabetes Association reflètent cette hiérarchisation.
Posologie et administration
Dose standard : 5 mg une fois par jour le matin. En cas de contrôle glycémique insuffisant après au moins 3 mois, augmentation à 15 mg une fois par jour. Prise avec ou sans repas, de préférence à la même heure. Avaler le comprimé entier.
Insuffisance rénale : pour un DFGe entre 45 et 60 ml/min/1,73 m², l'utilisation est possible ; en dessous de 45 ml/min, l'initiation n'est pas recommandée. Si, sous traitement, le DFGe baisse sous 45 ml/min, l'effet hypoglycémiant s'amoindrit ; la poursuite ou l'arrêt est décidé individuellement.
Insuffisance hépatique : pas d'adaptation en cas d'altération légère à modérée, utilisation non recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère (données limitées). Patients âgés : contrôles plus fréquents du statut volémique et de la fonction rénale en raison du risque accru d'hypovolémie.
Effets indésirables
Très fréquents : mycoses génitales chez la femme et l'homme, infections urinaires.
Fréquents : mictions fréquentes, hypovolémie (chez le sujet âgé ou sous diurétiques), dyslipidémie avec légère augmentation du LDL, prurit, balanite candidosique, lombalgies, hématocrite élevé.
Peu fréquents à rares : acidocétose diabétique même à des glycémies normales (ACD euglycémique), insuffisance rénale aiguë en cas d'hypovolémie, gangrène de Fournier (fasciite nécrosante rare mais potentiellement fatale du périnée), amputations (documentées pour la canagliflozine, sans signal significatif pour l'ertugliflozine dans VERTIS CV).
Important : devant des signes d'acidocétose (nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspnée, hyperventilation, fatigue), consulter immédiatement et mesurer les corps cétoniques dans l'urine ou le sang capillaire. Le risque augmente avec une alimentation réduite, des maladies aiguës, des interventions chirurgicales, un effort physique excessif et une réduction de la dose d'insuline.
Interactions
- Diurétiques (thiazidiques, de l'anse) : hypovolémie additive, adaptation posologique ou contrôles
- Insuline et sulfonylurées : risque accru d'hypoglycémie, réduire au besoin la dose d'insuline
- Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, AINS : risque additif d'insuffisance rénale aiguë en cas d'hypovolémie
- Inducteurs des UGT (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne) : concentrations plasmatiques et efficacité de l'ertugliflozine réduites
- Contraceptifs oraux, glycosides digitaliques, warfarine : pas d'interactions pertinentes documentées
Précautions particulières
Statut volémique : les patients doivent veiller à un apport hydrique suffisant. En cas de fièvre, de diarrhée, de vomissements, de forte chaleur ou d'autres situations de pertes liquidiennes importantes, une pause thérapeutique temporaire (sick day rule) est recommandée. Cela s'applique particulièrement aux personnes âgées, aux patients sous diurétiques et en cas d'insuffisance rénale.
Périopératoire : arrêt 3 à 4 jours avant une intervention programmée pour réduire le risque d'acidocétose euglycémique. Reprise après l'opération uniquement lorsque l'alimentation est stable et l'hydratation suffisante.
Hygiène génitale : information sur le risque accru de mycoses génitales, recours précoce aux antifongiques topiques en cas de symptômes. En cas d'infections répétées, un changement de traitement peut être pertinent.
Grossesse : l'ertugliflozine est contre indiquée. En cas de désir d'enfant, passage précoce à des antidiabétiques plus sûrs comme l'insuline. Allaitement : non recommandé, données sur le passage dans le lait maternel manquantes. Enfants et adolescents : pas d'autorisation en dessous de 18 ans.
Surveillance : HbA1c tous les 3 mois jusqu'à la cible, puis tous les 6 mois. Fonction rénale, statut volémique, pression artérielle et LDL régulièrement. Éducation du patient aux signes d'acidocétose et à la sick day rule.
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Questions fréquentes
Pourquoi le sucre est il simplement éliminé dans les urines ?
L'ertugliflozine bloque le transporteur SGLT 2 rénal, qui ramène normalement le glucose de l'urine vers le sang. Sans ce transport, le glucose reste dans les urines et est excrété. L'organisme perd ainsi environ 50 à 70 grammes de sucre par jour dans les urines, ce qui contribue à la baisse de la glycémie et à la perte de calories.
Pourquoi des infections fongiques plus fréquentes ?
La présence accrue de glucose dans l'urine favorise la croissance de Candida et de bactéries dans la région génitale et urinaire. Les femmes sont plus souvent touchées que les hommes. Une bonne hygiène, du linge en coton et un traitement antifongique précoce permettent de maîtriser le problème dans la plupart des cas. Des infections sévères récidivantes plaident pour un changement de traitement.
Qu'est ce que l'acidocétose euglycémique ?
Un déséquilibre métabolique avec pH sanguin acide et corps cétoniques pouvant survenir sous inhibiteurs de SGLT 2 même à des glycémies presque normales. Les déclencheurs typiques sont le jeûne, l'alcool, des maladies sévères ou une baisse de la dose d'insuline. Les signes d'alerte sont les nausées, les douleurs abdominales, la respiration rapide et l'asthénie. Consulter immédiatement un médecin.
Dois je arrêter le comprimé avant une opération ?
Oui. La recommandation actuelle est de suspendre les inhibiteurs de SGLT 2 3 à 4 jours avant une intervention programmée pour réduire le risque d'acidocétose euglycémique en période périopératoire. La reprise se fait après stabilisation de l'alimentation et de l'hydratation, en concertation avec le médecin traitant.
Sources
- EMA, Steglatro (ertugliflozine) EPAR
- AWMF, directive nationale de prise en charge du diabète de type 2
- Gelbe Liste, profil de l'ertugliflozine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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