Chlorpromazine
Neuroleptique phénothiazinique classique de première génération
La chlorpromazine est historiquement le premier neuroleptique et donc un jalon central de la pharmacothérapie psychiatrique. Son introduction par Rhône Poulenc en 1952 sous le nom commercial Largactil a transformé en profondeur le traitement des patients schizophrènes et maniaques. En Allemagne, la chlorpromazine est connue sous les noms Propaphenin et Megaphen ; des génériques sont disponibles, mais les prescriptions sont en recul au profit d'alternatives mieux tolérées.
La chlorpromazine appartient au groupe des phénothiazines de faible puissance. L'effet antipsychotique est plus faible que celui de l'halopéridol, l'effet sédatif et végétatif plus marqué. Dans la pratique actuelle, la substance sert surtout de médicament de réserve dans l'agitation psychomotrice aiguë, dans la schizophrénie résistante au traitement, en médecine palliative et contre le hoquet. Les effets indésirables typiques imposent une surveillance attentive.
Mécanisme d'action
La chlorpromazine bloque de nombreux récepteurs de neurotransmetteurs. Au premier plan se trouve l'antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2 postsynaptiques, surtout dans le système mésolimbique, responsable de l'effet antipsychotique. Dans le système nigrostrié, le même blocage provoque des effets indésirables extrapyramidaux ; dans le système tubéro infundibulaire, la prolactine augmente par levée de l'inhibition dopaminergique.
La chlorpromazine agit en outre comme antagoniste des récepteurs histaminiques H1 (sédation, prise de poids), des récepteurs α1 adrénergiques (orthostatisme, hypotension), des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine (bouche sèche, constipation, troubles mictionnels) et des récepteurs sérotoninergiques 5 HT2A (influence possible sur les symptômes négatifs et sédation). Ce profil récepteur large explique à la fois la polyvalence thérapeutique et la charge en effets indésirables.
Le mécanisme antiémétique repose sur le blocage des récepteurs dopaminergiques dans la zone gâchette chémoréceptrice au plancher de l'area postrema. À faibles doses, la chlorpromazine est donc efficace contre les nausées et vomissements, en particulier en médecine palliative. Le potentiel antiallergique et sédatif résulte de l'antagonisme H1, ce qui explique son usage dans l'agitation aiguë.
Indications
- Schizophrénie et troubles schizoaffectifs en traitement aigu et d'entretien, aujourd'hui plutôt médicament de réserve
- États maniaques en traitement d'appoint en cas de réponse insuffisante
- Agitation psychomotrice aiguë en urgence psychiatrique
- États confusionnels (délire) avec agitation sévère, en alternative à l'halopéridol
- Nausées et vomissements chroniques résistants en particulier en médecine palliative
- Hoquet (singultus) rebelle comme option hors AMM après échec d'autres mesures
- Traitement du tétanos en adjuvant pour la sédation et le relâchement musculaire
Posologie et administration
Adulte, schizophrénie : début à 25 à 100 mg par jour par voie orale, répartis en 2 à 4 prises, augmentation jusqu'à 300 à 800 mg selon la clinique. En traitement aigu, administrations intramusculaires de 25 à 50 mg possibles ; l'administration intraveineuse est inhabituelle en Allemagne et exige une surveillance circulatoire stricte.
Utilisation antiémétique : 10 à 25 mg deux à quatre fois par jour par voie orale. Hoquet : 25 à 50 mg par voie orale trois à quatre fois par jour pendant quelques jours. Patients âgés : réduire la dose de 30 à 50 pour cent, l'hypotension orthostatique et les effets anticholinergiques étant plus marqués.
Insuffisance rénale : réduction de dose en cas d'atteinte sévère, prudence. Insuffisance hépatique : la chlorpromazine est métabolisée dans le foie, adaptation posologique nécessaire. Avaler les comprimés entiers avec du liquide ; conserver les solutions buvables à l'abri de la lumière.
Effets indésirables
Très fréquents : sédation, hypotension orthostatique, bouche sèche, constipation, prise de poids, vision floue, troubles mictionnels, congestion nasale.
Fréquents : troubles extrapyramidaux (syndrome parkinsonien, dyskinésies précoces, akathisie), hyperprolactinémie avec galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie et troubles sexuels, photosensibilisation cutanée, tachycardie, élévation des enzymes hépatiques.
Sévères : syndrome malin des neuroleptiques (fièvre, rigidité, trouble de conscience, rhabdomyolyse ; arrêt immédiat du traitement et prise en charge en soins intensifs), dyskinésies tardives en traitement prolongé, agranulocytose, hépatite cholestatique, allongement du QT avec torsades de pointes, convulsions par abaissement du seuil convulsivant.
Attention particulière : chez les patients âgés atteints de démence, le risque d'événements cérébrovasculaires et de mortalité globale est accru. Des lettres aux prescripteurs s'appliquent à tous les antipsychotiques.
Interactions
- Dépresseurs centraux (opioïdes, benzodiazépines, alcool) : sédation renforcée, dépression respiratoire possible
- Médicaments allongeant le QT (amiodarone, quinidine, sotalol, macrolides, ondansétron) : allongement additif du QT, risque de torsades
- Lévodopa et agonistes dopaminergiques : annulation réciproque de l'effet
- Lithium : neurotoxicité accrue possible, suivi étroit
- Anticholinergiques (bipéridène, antidépresseurs tricycliques) : effets anticholinergiques additifs (rétention urinaire, iléus paralytique, délire)
- Antihypertenseurs : hypotension renforcée
- Substrats et inhibiteurs du CYP2D6 (fluoxétine, paroxétine) : fluctuations des concentrations plasmatiques
Précautions particulières
Contre indications : états comateux, intoxication aiguë par dépresseurs centraux, glaucome à angle fermé, troubles de la miction, dépression médullaire sévère, maladie de Parkinson, myasthénie, phéochromocytome, allongement du QT connu, insuffisance cardiaque sévère.
Surveillance : avant le début du traitement, ECG (QTc), numération, bilans hépatique et rénal, lipides, glycémie à jeun et prolactine. Pendant le traitement prolongé, contrôles réguliers tous les 3 à 6 mois, ainsi qu'une échographie abdominale et, le cas échéant, une mammographie en cas de symptômes d'hyperprolactinémie. Prendre en compte le risque accru de chute dû à l'hypotension orthostatique.
Grossesse : expérience limitée ; lorsque le traitement est indispensable, utiliser la dose minimale efficace. Les nouveau nés après administration au troisième trimestre peuvent présenter des signes de sevrage ou des symptômes extrapyramidaux, surveillance hospitalière d'au moins 24 heures. Allaitement : passage dans le lait maternel, allaitement non recommandé sous traitement.
Aptitude à conduire et protection solaire : la sédation et la vision floue altèrent l'aptitude à conduire. La photosensibilisation impose une protection solaire rigoureuse, éviter le soleil direct et utiliser une crème solaire à haut indice.
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Questions fréquentes
Pourquoi la chlorpromazine est elle considérée comme historiquement importante ?
La chlorpromazine a été en 1952 le premier neuroleptique synthétique et a ouvert l'ère du traitement psychopharmacologique des troubles psychotiques. Avant son introduction, le traitement de la schizophrénie reposait presque uniquement sur les barbituriques, la cure d'insuline et la sismothérapie. La substance a transformé en profondeur la prise en charge des personnes atteintes de troubles psychiatriques.
Quelle est la différence avec les antipsychotiques modernes ?
Les antipsychotiques atypiques comme la rispéridone, l'olanzapine, l'aripiprazole ou la clozapine présentent moins d'effets indésirables extrapyramidaux, mais souvent plus d'effets métaboliques. L'effet antipsychotique est souvent comparable, un peu plus favorable sur les symptômes négatifs. La chlorpromazine est aujourd'hui surtout utilisée dans des situations particulières de réserve.
Pourquoi dois je éviter le soleil sous chlorpromazine ?
Les phénothiazines sont de puissants photosensibilisateurs. La peau non protégée réagit à l'exposition solaire par un coup de soleil renforcé, des décolorations cutanées et, dans certains cas, des modifications pigmentaires persistantes. Une protection rigoureuse avec vêtements et crème solaire à indice élevé, en évitant le soleil direct, s'applique pendant toute la durée du traitement.
Qu'est ce que le syndrome malin des neuroleptiques ?
C'est une complication rare mais mettant en jeu le pronostic vital, avec fièvre élevée, rigidité musculaire, trouble de conscience et élévation de la créatine kinase. En cas de suspicion, arrêt immédiat du traitement et prise en charge en soins intensifs. La létalité non traitée est de 10 à 20 pour cent, bien moindre avec un traitement rapide. Les proches devraient connaître les signes d'alerte.
Sources
- EMA, Agence européenne des médicaments
- AWMF, recommandation S3 schizophrénie
- Gelbe Liste, profil de la chlorpromazine
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
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