Canakinumab: Anticorps monoclonal humain anti-IL 1beta dans les maladies autoinflammatoires

Canakinumab (nom commercial Ilaris, Novartis) est un anticorps monoclonal humain entièrement humanisé de type IgG1, qui se lie spécifiquement et neutralise la cytokine pro-inflammatoire Interleukine 1 beta (IL 1beta). Il a été approuvé en 2009 en Europe pour le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), puis l'indication a été étendue à d'autres maladies autoinflammatoires telles que la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS), le syndrome d'hyperimmunoglobuline D (HIDS), l'arthrite juvénile idiopathique systémique active (sJIA) et la maladie de Still chez l'adulte.

Canakinumab représente une thérapie ciblée pour les syndromes autoinflammatoires rares, longtemps difficiles à traiter. Ces maladies se caractérisent par une suractivation génétiquement déterminée ou idiopathique de l'inflammasome, conduisant à des accès de fièvre récidivants, des éruptions cutanées, des douleurs articulaires et des inflammations organiques. L'inhibition spécifique de l'IL 1beta cible directement le mécanisme pathogénique central.

Mécanisme d'action

L'interleukine 1 beta est l'une des cytokines pro-inflammatoires centrales et est activée par l'inflammasome NLRP3, un complexe protéique multimérique dans les cellules immunitaires. Dans les maladies autoinflammatoires, une activation constitutive de l'inflammasome est présente (par exemple, par mutation NLRP3 dans le CAPS ou mutation de la pyrine dans la FMF), avec production et sécrétion continues d'IL 1beta. L'IL 1beta se lie à son récepteur IL 1R1 et déclenche une cascade inflammatoire avec fièvre, réaction de phase aiguë et atteinte organique.

Canakinumab se lie avec une affinité élevée directement à l'IL 1beta et la neutralise avant qu'elle puisse activer son récepteur. Contrairement à l'antagoniste du récepteur IL 1 Anakinra, Canakinumab n'inhibe que l'IL 1beta et non l'IL 1alpha, ce qui aboutit théoriquement à une action plus sélective.

Sur le plan pharmacocinétique, Canakinumab a une demi-vie très longue d'environ 26 jours, ce qui permet des injections sous-cutanées mensuelles à trimestrielles. La suppression prolongée de l'IL 1beta permet une stabilité très satisfaisante du contrôle de la maladie dans de nombreuses maladies autoinflammatoires.

Indications

• Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS): syndrome du froid autoinflammmatoire familial (FCAS), syndrome de Muckle Wells (MWS), maladie inflammatoire multisystémique d'apparition néonatale (NOMID/CINCA)
• Fièvre méditerranéenne familiale (FMF): en cas de réponse insuffisante à la colchicine
• Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
• Syndrome d'hyperimmunoglobuline D avec déficit en mévalonate kinase (HIDS/MKD)
• Arthrite juvénile idiopathique systémique active (sJIA) à partir de 2 ans
• Maladie de Still de l'adulte (AOSD)
• Hors indication: péricardite récidivante, prévention de l'athérosclérose (l'étude CANTOS a montré un bénéfice, mais l'indication n'a pas été étendue)

Dosage et administration

CAPS chez l'adulte: 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 8 semaines (poids corporel supérieur à 40 kg) ou 2 mg/kg (15 à 40 kg). En cas de réponse insuffisante, doubler la dose.

FMF, TRAPS, HIDS chez l'adulte: 150 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, éventuellement 300 mg toutes les 4 semaines.

sJIA chez l'enfant: 4 mg/kg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, maximum 300 mg par dose.

Administration: Injection dans l'abdomen, la cuisse, le bras ou les fesses par les patients ou leurs proches après formation appropriée. Alterner les sites d'injection pour éviter les réactions locales.

Effets indésirables

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures, réaction locale au site d'injection (rougeur, gonflement, douleur), fatigue, céphalées, nausées, diarrhée, vertiges.

Graves: infections graves incluant les infections opportunistes (réactivation de la tuberculose, mycobactériose atypique, listériose, pneumonie à Pneumocystis jirovecii), neutropénie, leucopénie, réactions allergiques incluant l'anaphylaxie, hépatotoxicité, déclenchement ou aggravation de malignités (risque théorique avec immunosuppression prolongée, données d'études limitées).

Important: Les patients doivent être informés des symptômes d'infections inhabituelles. En cas de fièvre, toux, dyspnée ou malaise général, consulter immédiatement un médecin.

Interactions

• Autres biothérapies et immunosuppresseurs: risque infectieux additif, combinaison à évaluer de manière critique
• Vaccins vivants: contre-indiqués pendant le traitement
• Substrats du CYP450: lors d'une inflammation active, les enzymes du CYP sont souvent supprimées. Au début d'action du Canakinumab, la fonction du CYP se normalise, ce qui peut conduire à des taux plus faibles de certains principes actifs (par exemple, warfarine, ciclosporine, théophylline)
• Antagonistes du TNF et antagonistes du récepteur IL 1: ne pas prescrire conjointement en raison du risque infectieux additif

Remarques particulières

Grossesse et allaitement: Données limitées. En cas d'indication claire, le traitement doit être poursuivi pendant la grossesse, car une autoinflamation incontrôlée peut être plus dangereuse pour la mère et le fetus. L'utilisation est possible pendant l'allaitement.

Avant le début du traitement: Dépistage de la tuberculose (test IGRA, radiographie thoracique), sérologie des hépatites B/C/VIH, vérification du statut vaccinal, numération formule sanguine et transaminases hépatiques comme valeurs de base.

Surveillance: Numération formule sanguine et transaminases hépatiques tous les 3 mois. En cas de signes d'infection, diagnostic immédiat.

Vaccinations: les vaccins inactivés sont possibles et recommandés, les vaccins vivants sont contre-indiqués. Actualiser le statut vaccinal avant le début du traitement.

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Questions fréquemment posées

Sources

• EMA, Ilaris (Canakinumab) EPAR
• Recommandations EULAR maladies autoinflammatoires
• Gelbe Liste, profil du principe actif Canakinumab
• BfArM, Institut fédéral allemand des médicaments et des dispositifs médicaux