Azatioprina
Inmunosupresor para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y tras trasplante
La azatioprina es un antagonista de purinas con propiedades inmunosupresoras y citostáticas que se ha utilizado desde la década de 1960 en medicina de trasplantes y para el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes. El principio activo pertenece al grupo de los antimetabolitos y fue desarrollado originalmente como profármaco de la 6-mercaptopurina. La azatioprina está disponible bajo nombres comerciales como Imurel y numerosos genéricos. Se utiliza en forma de comprimido o solución para perfusión.
La azatioprina es uno de los inmunosupresores utilizados clínicamente durante más tiempo y sigue siendo un medicamento indispensable en reumatología, gastroenterología, neurología, dermatología y medicina de trasplantes. Su uso requiere una supervisión cuidadosa del hemograma y la función hepática, así como conocimiento de las variantes genéticas del metabolismo.
Mecanismo de acción
La azatioprina es un profármaco que, tras la administración oral, se convierte en 6-mercaptopurina (6-MP) mediante reacción no enzimática con el glutatión y posterior degradación enzimática. El 6-MP es procesado por varias enzimas en los metabolitos activos reales. El paso central es la conversión por hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) en nucleótidos de 6-tioguanina (6-TGN). Estos metabolitos se incorporan al ADN y ARN de las células en proliferación e inhiben la síntesis de purinas y la replicación del ADN.
Como los linfocitos T y B dependen en gran medida de la síntesis de purinas de novo durante la respuesta inmunitaria, estas células son especialmente inhibidas en su proliferación por la azatioprina. La inhibición de las reacciones inmunitarias celulares y la supresión de la producción de anticuerpos son los principales efectos terapéuticos.
La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es otra enzima crucial para la dosificación. La TPMT inactiva el 6-MP por metilación. Los pacientes con actividad TPMT baja o nula (polimorfismo genético) acumulan grandes cantidades de 6-TGN activo y presentan un riesgo elevado de mielosupresión grave. Por tanto, se recomienda realizar la prueba de TPMT antes de iniciar el tratamiento.
Indicaciones
- Medicina de trasplantes: Prevención del rechazo tras trasplante renal, hepático, cardíaco y de otros órganos, frecuentemente en combinación con ciclosporina y corticosteroides
- Enfermedades inflamatorias crónicas del intestino: Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, especialmente para el mantenimiento de la remisión
- Artritis reumatoide: Como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FAME) cuando otras terapias básicas son insuficientes
- Lupus eritematoso sistémico (LES): Mantenimiento de la remisión y terapia ahorradora de esteroides
- Hepatitis autoinmune: Tratamiento estándar en combinación con prednisolona
- Miastenia grave: Inmunosupresión a largo plazo para reducir la dosis de corticosteroides
- Vasculitis: Granulomatosis con poliangeítis y otras vasculitis sistémicas
- Enfermedades dermatológicas: Dermatitis atópica grave, pénfigo, penfigoide ampolloso
- Esclerosis múltiple: Ocasionalmente como agente de reserva en determinadas formas evolutivas
Posología y administración
Indicación trasplante: Inicialmente 3 a 5 mg/kg de peso corporal al día; dosis de mantenimiento 1 a 3 mg/kg al día. Enfermedades autoinmunes (adultos): Dosis inicial 1 a 1,5 mg/kg al día; aumento gradual hasta 2 a 3 mg/kg al día después de 4 a 6 semanas. Niños: Dosificación adaptada al peso según indicación, generalmente 1 a 3 mg/kg al día.
La azatioprina debe tomarse después de las comidas para reducir las intolerancias gastrointestinales. El inicio de acción es tardío y solo ocurre completamente después de 3 a 6 meses. Son obligatorios controles regulares del hemograma.
Efectos adversos
Muy frecuentes: Depresión medular con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) en la fase inicial.
Frecuentes: Mayor susceptibilidad a infecciones; infecciones bacterianas, víricas y oportunistas. Elevación de las enzimas hepáticas, hepatitis colestásica.
Riesgo a largo plazo: Mayor riesgo de neoplasias, especialmente linfomas no hodgkinianos y tumores cutáneos con el uso prolongado. Se recomienda fotoprotección rigurosa.
Raros: Pancreatitis, neumonitis intersticial, alopecia, reacciones de hipersensibilidad graves.
Interacciones medicamentosas
Alopurinol (y febuxostat): Interacción más importante. El alopurinol inhibe la xantina oxidasa, causando una elevación cuádruple de los metabolitos tóxicos. La dosis de azatioprina debe reducirse a un cuarto.
Otros inmunosupresores: Inmunosupresión aditiva con mayor riesgo infeccioso y de neoplasia.
Vacunas de virus atenuados: Contraindicadas con azatioprina; las vacunas inactivadas pueden administrarse.
Inhibidores de la ECA: Mayor riesgo de anemia grave y leucopenia.
Warfarina: La azatioprina puede atenuar el efecto anticoagulante.
Observaciones especiales
Prueba de TPMT: Antes de iniciar el tratamiento debe determinarse la actividad enzimática TPMT o el genotipo. Los pacientes sin actividad TPMT no deben recibir azatioprina.
Embarazo: La azatioprina está clasificada como teratógena pero se utiliza en ciertas indicaciones cuando el beneficio supera el riesgo. La lactancia no está recomendada con azatioprina.
Vacunaciones: Todas las vacunaciones necesarias deben realizarse antes de iniciar el tratamiento. Las vacunas de virus atenuados están contraindicadas.
Protección solar: Debido al mayor riesgo de cáncer de piel, la protección UV rigurosa es importante durante toda la duración del tratamiento.
Preguntas frecuentes
¿Cuánto tiempo tarda en hacer efecto la azatioprina?
La azatioprina solo desarrolla su pleno efecto inmunosupresor después de 3 a 6 meses de toma regular. En la fase inicial se utilizan frecuentemente corticosteroides como puente.
¿Cuál es la diferencia entre azatioprina y 6-mercaptopurina?
La azatioprina es un profármaco que se convierte en 6-mercaptopurina (6-MP) en el organismo. El 6-MP también está disponible como medicamento. La diferencia radica en la biodisponibilidad y estabilidad.
¿Se puede consumir alcohol con azatioprina?
El alcohol no está estrictamente prohibido, pero hay que tener en cuenta que tanto el alcohol como la azatioprina pueden tener efectos hepatotóxicos. Se recomienda un consumo muy moderado o nulo.
¿Es la azatioprina un medicamento de quimioterapia?
La azatioprina pertenece a la misma clase que algunos citostáticos, pero en las bajas dosis utilizadas en inmunosupresión no se clasifica como medicamento de quimioterapia en el sentido oncológico.
Referencias
- Ficha técnica Imurel (Aspen Pharma), versión 2024
- Sociedad Alemana de Gastroenterología (DGVS): Guía sobre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, 2022
- Agencia Europea de Medicamentos (EMA): EPAR azatioprina
- Tiede I et al.: Journal of Clinical Investigation, 2003
- Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios (BfArM): Monografía azatioprina