Azathioprin: Immunsuppressivum zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und nach Transplantationen

Azathioprin ist ein Purinantagonist mit immunsuppressiven und zytostatischen Eigenschaften, der seit den 1960er Jahren in der Transplantationsmedizin und zur Behandlung verschiedener Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird. Der Wirkstoff gehört zur Gruppe der Antimetaboliten und wurde ursprünglich als Prodrug von 6-Mercaptopurin entwickelt. In Deutschland ist Azathioprin unter Handelsnamen wie Imurek und zahlreichen Generika erhältlich. Es wird als Tablette oder Infusionslösung eingesetzt.

Azathioprin zählt zu den am längsten klinisch eingesetzten Immunsuppressiva und bleibt trotz neuerer Biologika und zielgerichteter Therapien ein unverzichtbares Medikament in der Rheumatologie, Gastroenterologie, Neurologie, Dermatologie und Transplantationsmedizin. Sein Einsatz erfordert sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Leberfunktion sowie Kenntnisse über genetische Varianten in der Metabolisierung.

Wirkmechanismus

Azathioprin ist ein Prodrug, das nach oraler Einnahme durch nichtenzymatische Reaktion mit Glutathion und anschließend durch enzymatischen Abbau in 6-Mercaptopurin (6-MP) umgewandelt wird. 6-MP wird anschließend durch mehrere Enzyme zu den eigentlichen aktiven Metaboliten verarbeitet. Der zentrale Schritt ist die Umwandlung durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) zu 6-Thioguaninnukleotiden (6-TGN). Diese Metaboliten werden in die DNA und RNA proliferierender Zellen eingebaut und hemmen die Purinsynthese sowie die DNA-Replikation.

Da T- und B-Lymphozyten bei der Immunantwort stark auf die de-novo-Purinsynthese angewiesen sind (im Gegensatz zu den meisten anderen Körperzellen, die auf Salvage-Pathways zurückgreifen können), werden diese Zellen durch Azathioprin besonders stark in ihrer Proliferation gehemmt. Die Hemmung zellularer Immunreaktionen und die Unterdrückung der Antikörperproduktion sind die Haupteffekte in der Therapie.

Ein weiteres für die Dosierung entscheidendes Enzym ist die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT). TPMT inaktiviert 6-MP durch Methylierung. Patienten mit niedriger oder fehlender TPMT-Aktivität (genetischer Polymorphismus) akkumulieren hohe Mengen aktiver 6-TGN und sind einem erhöhten Risiko für schwere Myelosuppression ausgesetzt. Eine TPMT-Testung vor Therapiebeginn ist daher empfohlen.

Anwendungsgebiete

• Transplantationsmedizin: Verhinderung der Abstoßungsreaktion nach Nieren-, Leber-, Herz- und anderen Organtransplantationen, oft in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, besonders zur Remissionserhaltung nach steroidinduzierter Remission oder bei steroidabhängigen Verläufen
• Rheumatoide Arthritis: Als krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (DMARD), wenn andere Basistherapeutika unzureichend wirken
• Lupus erythematodes systemicus (SLE): Remissionserhaltung und steroidersparende Therapie
• Autoimmunhepatitis: Standardtherapie in Kombination mit Prednisolon zur Remissionsinduktion und Remissionserhaltung
• Myasthenia gravis: Langzeitimmunsuppression zur Reduktion der Kortikosteroiddosis
• Vaskulitiden: Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener) und andere systemische Vaskulitiden zur Remissionserhaltung
• Dermatologische Erkrankungen: Atopische Dermatitis (schwer), Pemphigus, Bullöses Pemphigoid
• Multiple Sklerose: Gelegentlich als Reservemittel bei bestimmten Verlaufsformen

Dosierung und Einnahme

Transplantationsindikation: Initial 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht (KG) täglich; Erhaltungsdosis 1 bis 3 mg/kg KG täglich. Autoimmunerkrankungen (Erwachsene): Startdosis 1 bis 1,5 mg/kg KG täglich; langsame Steigerung auf 2 bis 3 mg/kg KG täglich nach 4 bis 6 Wochen, wenn keine Unverträglichkeit auftritt. Die Tagesdosis wird einmal oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen gegeben. Kinder: Dosierung gewichtsadaptiert entsprechend der Indikation, in der Regel 1 bis 3 mg/kg KG täglich.

Azathioprin sollte nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um gastrointestinale Unverträglichkeiten zu reduzieren. Der Wirkungseintritt ist verzögert und tritt erst nach 3 bis 6 Monaten vollständig ein; bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen manchmal erst nach 3 bis 4 Monaten. Regelmäßige Blutbildkontrollen (alle 1 bis 4 Wochen in der Einstellungsphase, dann alle 3 Monate) sind zwingend erforderlich.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie; das Risiko hängt stark von der TPMT-Aktivität ab. Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) in der Anfangsphase.

Häufig: Infektanfälligkeit durch Immunsuppression; bakterielle, virale (CMV, EBV, Varizellen) und opportunistische Infektionen (Pneumocystis jirovecii Pneumonie bei starker Immunsuppression). Erhöhte Leberwerte (Transaminasen, alkalische Phosphatase), cholestatische Hepatitis.

Langzeitrisiko: Erhöhtes Risiko für Malignome, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphome und Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome), bei langjähriger Anwendung. Das Risiko steigt mit Dauer und Intensität der Immunsuppression. Regelmäßige onkologische Vorsorgeuntersuchungen (Hautinspektion, Lymphknotenkontrolle) sind empfohlen. Photosensibilisierung mit erhöhtem UV-bedingtem Hautkrebsrisiko ist bekannt; konsequenter Sonnenschutz ist wichtig.

Selten: Pankreatitis (besonders bei Morbus-Crohn-Patienten), interstitielle Pneumonitis, alopecia (Haarausfall), schwere hypersensitive Reaktionen (Fieber, Exanthem, Myalgien, Hypotonie).

Wechselwirkungen

Allopurinol (und Febuxostat): Die wichtigste Wechselwirkung. Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, ein Enzym, das 6-MP abbaut. Bei gleichzeitiger Einnahme steigen die Spiegel toxischer Metaboliten auf das 4-Fache an; es droht eine lebensbedrohliche Myelosuppression. Die Azathioprin-Dosis muss auf ein Viertel der Ausgangsdosis reduziert werden und das Blutbild engmaschig kontrolliert werden.

Andere Immunsuppressiva (Ciclosporin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil): Additive Immunsuppression mit erhöhtem Infektions- und Malignitätsrisiko; Kombination nur unter strenger Indikation und Überwachung.

Lebendimpfstoffe: Kontraindiziert unter Azathioprin; das abgeschwächte Pathogen kann bei immunsupprimierten Patienten eine schwere Erkrankung auslösen. Totimpfstoffe können verabreicht werden, aber der Impferfolg kann vermindert sein.

ACE-Hemmer: Erhöhtes Risiko für schwere Anämie und Leukopenie bei Kombination.

Warfarin: Azathioprin kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin abschwächen; INR-Kontrollen sind empfohlen.

Ribavirin, Mesalazin, Sulfasalazin: Hemmung von TPMT kann zu erhöhten 6-TGN-Spiegeln und damit gesteigerter Toxizität führen.

Besondere Hinweise

TPMT-Testung: Vor Therapiebeginn sollte die TPMT-Enzymaktivität oder der Genotyp bestimmt werden. Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität (homozygote Genotypen, ca. 0,3 % der Bevölkerung) sollen kein Azathioprin erhalten oder nur unter extremer Vorsicht und deutlich reduzierter Dosis. Patienten mit intermediärer Aktivität benötigen eine Dosisreduktion.

Schwangerschaft: Azathioprin gilt in der Schwangerschaft als teratogen klassifiziert, wird aber bei bestimmten Indikationen (z. B. nach Transplantation, SLE) eingesetzt, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Schwangerschaften unter Azathioprin sollten engmaschig durch Spezialisten begleitet werden. Stillen ist unter Azathioprin nicht empfohlen.

Impfungen: Alle erforderlichen Impfungen sollten möglichst vor Beginn der Azathioprin-Therapie abgeschlossen werden. Lebendimpfstoffe sind kontraindiziert.

Hautschutz: Aufgrund des erhöhten Hautkrebsrisikos ist ein konsequenter UV-Schutz (Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor, Schutzkleidung, Meidung von Solarien) während der gesamten Therapiedauer wichtig.

Häufig gestellte Fragen

Wie lange dauert es, bis Azathioprin wirkt?

Azathioprin entfaltet seine volle immunsuppressive Wirkung erst nach 3 bis 6 Monaten regelmäßiger Einnahme. Bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kann eine deutliche Besserung sogar erst nach 4 bis 6 Monaten eintreten. In der Anfangsphase werden daher häufig überbrückend Kortikosteroide eingesetzt.

Was ist der Unterschied zwischen Azathioprin und 6-Mercaptopurin?

Azathioprin ist ein Prodrug, das im Körper zu 6-Mercaptopurin (6-MP) umgewandelt wird. 6-MP selbst ist ebenfalls als Medikament (vor allem in der Kinderonkologie) erhältlich. Der Unterschied liegt in der Bioverfügbarkeit und Stabilität; Azathioprin hat eine etwas bessere und gleichmäßigere Resorption.

Darf man mit Azathioprin Alkohol trinken?

Alkohol ist bei Azathioprin-Therapie nicht strikt verboten, aber zu beachten, dass sowohl Alkohol als auch Azathioprin hepatotoxisch wirken können. Bei bestehenden Leberproblemen oder erhöhten Leberwerten sollte Alkohol gemieden werden. Generell empfiehlt sich ein sehr moderater oder kein Alkoholkonsum.

Ist Azathioprin ein Chemotherapeutikum?

Azathioprin gehört zur gleichen Stoffklasse wie manche Zytostatika (Antimetaboliten) und hemmt die Zellteilung. In den niedrigen Dosen, die in der Immunsuppression eingesetzt werden, wird es jedoch nicht als Chemotherapeutikum im onkologischen Sinne klassifiziert; der Wirkmechanismus ist derselbe, aber Ziel und Dosierung unterscheiden sich grundlegend von der Tumortherapie.

Quellen

• Fachinformation Imurek (Aspen Pharma), Stand 2024
• Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie (DGVS): Leitlinie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, 2022
• European Medicines Agency (EMA): Azathioprin EPAR
• Tiede I et al.: CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. Journal of Clinical Investigation, 2003
• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): Produktmonographie Azathioprin