Azathioprine
Immunosuppresseur pour le traitement des maladies auto-immunes et après transplantation
L'azathioprine est un antagoniste des purines aux propriétés immunosuppressives et cytostatiques, utilisé depuis les années 1960 en médecine des transplantations et dans le traitement de diverses maladies auto-immunes. La substance active appartient au groupe des antimétabolites et a été développée à l'origine comme prodrogue du 6-mercaptopurine. L'azathioprine est disponible sous des noms commerciaux tels qu'Imurel et de nombreux génériques. Elle est utilisée sous forme de comprimés ou de solution pour perfusion.
L'azathioprine est l'un des immunosuppresseurs les plus anciennement utilisés en clinique et demeure un médicament indispensable en rhumatologie, gastroentérologie, neurologie, dermatologie et médecine des transplantations, malgré l'émergence de nouveaux biologiques et thérapies ciblées. Son utilisation nécessite une surveillance attentive de la formule sanguine et de la fonction hépatique, ainsi que la connaissance des variants génétiques du métabolisme.
Mécanisme d'action
L'azathioprine est une prodrogue qui, après administration orale, est convertie en 6-mercaptopurine (6-MP) par réaction non enzymatique avec le glutathion, puis par dégradation enzymatique. Le 6-MP est ensuite transformé par plusieurs enzymes en métabolites actifs. L'étape centrale est la conversion par l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) en nucléotides de 6-thioguanine (6-TGN). Ces métabolites sont incorporés dans l'ADN et l'ARN des cellules en prolifération et inhibent la synthèse des purines ainsi que la réplication de l'ADN.
Les lymphocytes T et B étant très dépendants de la synthèse de novo des purines lors de la réponse immunitaire, ces cellules sont particulièrement fortement inhibées dans leur prolifération par l'azathioprine. L'inhibition des réactions immunitaires cellulaires et la suppression de la production d'anticorps constituent les principaux effets thérapeutiques.
La thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) est une autre enzyme déterminante pour la posologie. La TPMT inactive le 6-MP par méthylation. Les patients présentant une activité TPMT faible ou nulle (polymorphisme génétique) accumulent de grandes quantités de 6-TGN actifs et présentent un risque accru de myélosuppression sévère. Un test TPMT avant le début du traitement est donc recommandé.
Indications
- Médecine des transplantations : Prévention du rejet après transplantation rénale, hépatique, cardiaque et d'autres organes, souvent en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes
- Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin : Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, en particulier pour le maintien de la rémission
- Polyarthrite rhumatoïde : En tant que médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) quand d'autres thérapies de fond sont insuffisantes
- Lupus érythémateux systémique (LES) : Maintien de la rémission et traitement d'épargne cortisonique
- Hépatite auto-immune : Traitement standard en association avec la prednisolone
- Myasthénie grave : Immunosuppression à long terme pour réduire la dose de corticostéroïdes
- Vascularites : Granulomatose avec polyangéite et autres vascularites systémiques
- Maladies dermatologiques : Dermatite atopique sévère, pemphigus, pemphigoïde bulleuse
- Sclérose en plaques : Occasionnellement comme agent de réserve dans certaines formes évolutives
Posologie et administration
Indication transplantation : Initialement 3 à 5 mg/kg de poids corporel par jour ; dose d'entretien 1 à 3 mg/kg par jour. Maladies auto-immunes (adultes) : Dose initiale 1 à 1,5 mg/kg par jour ; augmentation progressive jusqu'à 2 à 3 mg/kg par jour après 4 à 6 semaines. Enfants : Posologie adaptée au poids selon l'indication, généralement 1 à 3 mg/kg par jour.
L'azathioprine doit être prise après les repas pour réduire les intolérances gastro-intestinales. L'effet thérapeutique est retardé et n'est pleinement obtenu qu'après 3 à 6 mois. Des contrôles réguliers de la formule sanguine sont indispensables.
Effets indésirables
Très fréquents : Dépression médullaire avec leucopénie, thrombocytopénie et anémie. Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée) en phase initiale.
Fréquents : Susceptibilité aux infections ; infections bactériennes, virales et opportunistes. Élévation des enzymes hépatiques, hépatite cholestatique.
Risque à long terme : Risque accru de néoplasies, notamment de lymphomes non hodgkiniens et de tumeurs cutanées avec un traitement prolongé. Des examens oncologiques préventifs réguliers sont recommandés. Une photoprotection rigoureuse est importante.
Rares : Pancréatite, pneumonite interstitielle, alopécie, réactions d'hypersensibilité sévères.
Interactions médicamenteuses
Allopurinol (et fébuxostat) : Interaction la plus importante. L'allopurinol inhibe la xanthine oxydase, entraînant une élévation quadruple des métabolites toxiques. La dose d'azathioprine doit être réduite au quart et la formule sanguine surveillée étroitement.
Autres immunosuppresseurs : Immunosuppression additive avec risque infectieux et de néoplasie accru.
Vaccins vivants : Contre-indiqués sous azathioprine ; les vaccins inactivés peuvent être administrés.
Inhibiteurs de l'ECA : Risque accru d'anémie sévère et de leucopénie.
Warfarine : L'azathioprine peut atténuer l'effet anticoagulant ; surveillance de l'INR recommandée.
Ribavirine, mésalazine, sulfasalazine : L'inhibition de la TPMT peut entraîner une élévation des taux de 6-TGN.
Remarques particulières
Test TPMT : Avant le début du traitement, l'activité enzymatique TPMT ou le génotype doit être déterminé. Les patients sans activité TPMT ne doivent pas recevoir d'azathioprine.
Grossesse : L'azathioprine est classée comme tératogène mais est utilisée dans certaines indications quand le bénéfice dépasse le risque. L'allaitement est déconseillé sous azathioprine.
Vaccinations : Toutes les vaccinations requises doivent être effectuées avant le début du traitement. Les vaccins vivants sont contre-indiqués.
Protection solaire : En raison du risque accru de cancer cutané, une protection UV rigoureuse est importante pendant toute la durée du traitement.
Questions fréquentes
Combien de temps faut-il pour que l'azathioprine agisse ?
L'azathioprine ne développe son plein effet immunosuppresseur qu'après 3 à 6 mois de prise régulière. En phase initiale, des corticostéroïdes sont souvent utilisés en relais.
Quelle est la différence entre l'azathioprine et le 6-mercaptopurine ?
L'azathioprine est une prodrogue convertie en 6-mercaptopurine (6-MP) dans l'organisme. Le 6-MP est également disponible comme médicament. La différence réside dans la biodisponibilité et la stabilité.
Peut-on consommer de l'alcool sous azathioprine ?
L'alcool n'est pas strictement interdit, mais il convient de noter que l'alcool et l'azathioprine peuvent tous deux avoir des effets hépatotoxiques. Une consommation très modérée ou nulle est généralement recommandée.
L'azathioprine est-elle un médicament de chimiothérapie ?
L'azathioprine appartient à la même classe que certains cytostatiques, mais dans les faibles doses utilisées en immunosuppression, elle n'est pas classifiée comme médicament de chimiothérapie au sens oncologique.
Sources
- Résumé des caractéristiques du produit Imurel (Aspen Pharma), version 2024
- Société Allemande de Gastroentérologie (DGVS) : Recommandations maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, 2022
- Agence Européenne des Médicaments (EMA) : EPAR azathioprine
- Tiede I et al. : Journal of Clinical Investigation, 2003
- Institut Fédéral des Médicaments et Dispositifs Médicaux (BfArM) : Monographie azathioprine