Acetilcolina: Neurotransmisor e Importancia

La acetilcolina es uno de los neurotransmisores endógenos más importantes. Se sintetiza en el citoplasma de las neuronas colinérgicas a partir de colina y acetil coenzima A por la enzima colina acetiltransferasa y se almacena en vesículas sinápticas. La acetilcolina transmite señales en la placa motora entre el nervio y el músculo esquelético, en el sistema nervioso autónomo entre fibras pre y postganglionares, así como en órganos efectores parasimpáticos. En el sistema nervioso central, participa en la atención, el aprendizaje, la memoria y el ciclo sueño vigilia.

Como fármaco, la acetilcolina (nombre comercial Miochol E) está autorizada para administración intraocular en oftalmología para producir un estrechamiento rápido de la pupila después de procedimientos como la cirugía de cataratas. Sin embargo, la acetilcolina es terapéuticamente más importante de forma indirecta: muchos medicamentos intervienen en el metabolismo colinérgico inhibiendo su degradación (inhibidores de acetilcolinesterasa como donepezilo, rivastigmina, piridostigmina, neostigmina, fisostigmina), estimulando receptores (muscarínicos, nicotínicos) o bloqueando receptores (anticolinérgicos como atropina, escopolamina, tiotropio, trospio).

Mecanismo de acción

La acetilcolina se une a dos grupos principales de receptores. Los receptores nicotínicos (nAChR) son canales iónicos controlados por ligandos que permiten el flujo de sodio tras la unión, despolarizando así la membrana postsináptica. Se encuentran en la placa motora (tipo muscular), así como en ganglios autónomos y en el cerebro (tipo neuronal). Su activación produce contracción muscular o transmisión sináptica en centros de conmutación autónomos.

Los receptores muscarínicos (M1 a M5) están acoplados a proteínas G. Regulan una variedad de reacciones parasimpáticas: M1 principalmente en el sistema nervioso central y en células parietales gástricas, M2 en el corazón con disminución de la frecuencia, M3 en músculo liso, glándulas y endotelio con broncoconstricción, secreción aumentada y vasodilatación, M4 y M5 principalmente en el cerebro. La variedad de receptores explica el amplio espectro de medicamentos con actividad colinérgica.

La acetilcolina en sí tiene una vida media muy corta. Se degrada rápidamente en la hendidura sináptica por acetilcolinesterasa en colina y acetato. La colina se reabsorbe en la neurona a través de un transportador y está disponible para la síntesis de novo. Esta inactivación rápida protege contra la estimulación excesiva y es el punto de ataque de muchos medicamentos.

Indicaciones

• Administración intraocular (Miochol E) para estrechamiento pupilar en cirugía oftalmológica, por ejemplo después de cirugía de cataratas o en procedimientos iridectómicos
• Diagnóstico científico en investigación sobre sinapsis y neurotransmisión

Las aplicaciones terapéuticas directas fuera de estos campos son poco frecuentes. La importancia clínica de la acetilcolina se manifiesta principalmente de forma indirecta a través de medicamentos que influyen en el sistema colinérgico:

• Inhibidores de acetilcolinesterasa en demencia tipo Alzheimer (donepezilo, rivastigmina, galantamina), en miastenia gravis (piridostigmina, neostigmina) y en emergencias (fisostigmina como antídoto en síndrome anticolinérgico)
• Antagonistas de receptores muscarínicos en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (tiotropio, glicopirronio, aclinio), en vejiga hiperactiva (trospio, solifenacina, oxibutinina), en mareo del viajero (escopolamina), en anestesia (atropina)
• Antagonistas de receptores nicotínicos como relajantes musculares en anestesia (rocuronio, vecuronio, cisatracurio, succinilcolina)

Dosificación y administración

Miochol E intraocular: 0,5 a 2 ml de una solución al 1 por ciento, preparada recientemente, instilada lentamente en el interior del ojo. La administración es realizada por personal de cirugía oftalmológica en un entorno quirúrgico. La acetilcolina no es estable en solución y debe prepararse inmediatamente antes de su uso.

Administración sistémica: no indicada. La acetilcolina sería degradada inmediatamente por vía intravenosa y además tendría un perfil de efectos indeseados extremadamente amplio con bradicardia, broncoespasmo, salivación, sudoración e hipotensión.

En la práctica es más importante la dosificación de fármacos colinérgicos indirectos. Ejemplos: donepezilo en demencia 5 a 10 mg diarios, piridostigmina en miastenia gravis titulado individualmente (a menudo 30 a 60 mg cuatro veces al día), tiotropio 2,5 o 5 µg inhalados una vez al día.

Efectos secundarios

Administración directa en el ojo: aumento transitorio de la producción de lágrimas, espasmo de acomodación transitorio, irritación ligera de la córnea. Los efectos sistémicos son inusuales debido a la baja absorción.

Con activación colinérgica sistémica (por ejemplo, por sobredosis de inhibidores de acetilcolinesterasa o intoxicación con organofosforados) ocurre un síndrome colinérgico con salivación, lagrimeo, sudoración, calambres abdominales, diarrea, vómitos, bradicardia, broncoespasmo, miosis y fasciculaciones musculares. El tratamiento incluye atropina como antagonista muscarínico y pralidoxima en intoxicación por organofosforados.

Interacciones

• Inhibidores de acetilcolinesterasa aumentan la concentración de acetilcolina en el receptor y pueden ser problemáticos en combinación con fármacos colinérgicos o en pacientes con asma, bradicardia, úlcera gástrica y glaucoma de ángulo cerrado.
• Medicamentos anticolinérgicos (tricíclicos, algunos antipsicóticos, antihistamínicos de primera generación, antiespasmódicos) revierten el efecto colinérgico, lo que es contraproducente en el tratamiento de la demencia y aumenta el riesgo de delirio y caídas.
• Bloqueadores beta potencian el efecto colinérgico cardíaco con bradicardia adicional.
• Suxametonio (succinilcolina) actúa como agonista en el receptor nicotínico, su degradación se produce por pseudocolinesterasa y puede prolongarse si esta enzima se inhibe.

Notas especiales

Embarazo y lactancia: la administración intraocular con carga sistémica mínima generalmente es sin problemas, evaluación individual por el médico tratante.

Enfermedades preexistentes: precaución con asma manifiesto, bradicardia grave, glaucoma de ángulo cerrado en el tratamiento con otros fármacos o úlcera gástrica en caso de activación colinérgica sistémica. La administración intraocular de acetilcolina es en gran medida independiente de esto.

Síndrome colinérgico: el aumento de la colinergicidad sistémica puede ser potencialmente mortal. En medicina de emergencia, la atropina es el antídoto en crisis muscarínica. En intoxicación por organofosforados, además pralidoxima y diazepam para convulsiones.

Importancia diagnóstica: la prueba de tensión con edrofonio era el diagnóstico estándar previo para miastenia gravis. Hoy en día se prefieren el diagnóstico de anticuerpos y la electrofisiología.

Estilo de vida y aprendizaje: la actividad colinérgica central se reduce por privación de sueño y estrés crónico, lo que se manifiesta en menor capacidad de concentración. Los medicamentos anticolinérgicos en personas mayores deben evaluarse críticamente porque pueden exacerbar déficits cognitivos.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• Gelbe Liste, base de datos de fármacos y receptores
• BfArM, Instituto Federal de Medicamentos y Productos Médicos
• AWMF, Directrices sobre demencia y miastenia gravis
• EMA, Agencia Europea de Medicamentos