Brotizolam

Benzodiazepina de acción corta en los trastornos del sueño

Brotizolam es una tienodiazepina perteneciente al grupo de las benzodiazepinas de acción corta. Boehringer Ingelheim introdujo la sustancia en los años ochenta con el nombre comercial Lendormin. En Alemania, brotizolam es de dispensación con receta y está disponible únicamente en comprimidos de 0,25 mg. La sustancia queda sujeta a la legislación alemana sobre estupefacientes cuando se prescriben cantidades por encima de los límites establecidos; no obstante, suele prescribirse como receta privada o como receta de estupefacientes para uso puntual.

Brotizolam se caracteriza por un inicio de acción rápido y una duración de acción relativamente corta, lo que lo hace especialmente útil en la dificultad para conciliar el sueño. Al mismo tiempo están presentes todos los riesgos típicos de la clase de las benzodiazepinas: desarrollo de dependencia en pocas semanas, tolerancia, síndrome de abstinencia tras suspensión brusca, efectos adversos cognitivos y riesgo de caídas en pacientes ancianos. La guía alemana S3 actual sobre insomnio recomienda como primera línea las intervenciones no farmacológicas, como la terapia cognitivo conductual, y limita el uso de las benzodiazepinas a intervenciones de crisis breves.

Mecanismo de acción

Brotizolam se une de forma alostérica al sitio de unión para benzodiazepinas del receptor GABA A. Esta unión potencia el efecto inhibidor del neurotransmisor ácido γ aminobutírico (GABA) en el receptor GABA A, el canal de cloro se abre con mayor frecuencia y aumenta la hiperpolarización neuronal. La consecuencia son efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, miorrelajantes y anticonvulsivos.

El efecto hipnótico se instaura en 15 a 30 minutos tras la toma. La semivida se sitúa entre 3 y 6 horas, la duración clínica de acción entre 6 y 8 horas. Así, brotizolam se distingue claramente de las benzodiazepinas de acción prolongada como diazepam (semivida de los metabolitos activos de hasta 100 horas); el efecto resaca matinal es mucho menor. No puede descartarse somnolencia residual ni deterioro cognitivo al día siguiente, sobre todo en pacientes ancianos y al combinar con alcohol u otras sustancias depresoras del sistema nervioso central.

La metabolización es predominantemente hepática a través de CYP3A4 y la eliminación de los metabolitos es renal. Los inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol, claritromicina y zumo de pomelo elevan los niveles plasmáticos, y con ello el efecto y los efectos adversos, por lo que la medicación concomitante resulta problemática.

Indicaciones

• Tratamiento a corto plazo de la dificultad para conciliar el sueño en el marco de un trastorno del sueño con carga clínica relevante
• Inicio de un sueño reparador en situaciones agudas de estrés (jet lag, turnos de trabajo, crisis puntuales)
• Trastornos del sueño en enfermedades crónicas como medida adyuvante a corto plazo, siempre en combinación con estrategias de terapia cognitivo conductual

Brotizolam no está indicado para el tratamiento prolongado ni para enfermedades psiquiátricas de base como depresión o ansiedad. Para los trastornos de ansiedad existen otras benzodiazepinas o antidepresivos; en los trastornos crónicos del sueño, la terapia cognitivo conductual, la educación en higiene del sueño y las sustancias melatonérgicas son las opciones preferentes.

Dosificación y administración

Adultos: 0,25 mg por vía oral inmediatamente antes de acostarse. Ante respuesta insuficiente, la dosis puede aumentarse a 0,5 mg; no se suele incrementar más. Pacientes mayores de 65 años: 0,125 mg (medio comprimido) como dosis inicial, titulación cautelosa, teniendo en cuenta el mayor riesgo de caídas y delirio.

La toma solo debe realizarse cuando se disponga de al menos 7 a 8 horas de sueño ininterrumpido, para evitar la somnolencia residual por la mañana. Si se toma poco antes o durante las comidas, los alimentos reducen ligeramente la absorción y el efecto hipnótico puede instaurarse más tarde.

Duración del tratamiento: lo más breve posible, idealmente menos de 2 semanas, máximo 4 semanas incluida la fase de retirada progresiva. En usos más prolongados aumenta claramente el riesgo de dependencia. Un tratamiento iniciado no debe suspenderse de forma brusca, sino retirarse de manera escalonada a lo largo de 1 a 2 semanas.

Insuficiencia renal: en deterioro leve no precisa ajuste; en deterioro moderado a grave, dosis menor. Insuficiencia hepática: en deterioro moderado a grave, contraindicado por metabolización más lenta y sedación intensificada.

Efectos adversos

Frecuentes: somnolencia al día siguiente, sueño excesivo, mareo, cefalea, debilidad muscular, ataxia, visión borrosa, reducción de la capacidad de reacción, dificultades de concentración.

Ocasionales: reacciones paradójicas (inquietud, agresividad, pesadillas, alucinaciones), especialmente en pacientes ancianos y niños, amnesia anterógrada (lagunas de memoria para acontecimientos posteriores a la toma), depresión, cambios en la libido, insomnio de rebote tras la retirada.

Raros a muy raros: desinhibición paradójica, conductas complejas durante el sueño (sonambulismo, comer dormido, conducir dormido), depresión respiratoria con dosis altas o al combinar con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central, reacciones alérgicas, elevación de las transaminasas hepáticas.

Dependencia: tras varias semanas de uso existe riesgo de dependencia física y psíquica. La abstinencia puede cursar con insomnio, ansiedad, temblor, sudoración, taquicardia y, en casos graves, convulsiones o delirio. La retirada escalonada durante 1 a 2 semanas es el estándar; en tratamientos prolongados puede ser necesaria una reducción de dosis durante varias semanas.

Interacciones

• Sustancias depresoras del sistema nervioso central (alcohol, opioides, neurolépticos, otras benzodiazepinas, antihistamínicos de primera generación, barbitúricos): sedación y depresión respiratoria muy aumentadas; la combinación con opioides es un factor de riesgo relevante de muerte
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir): niveles plasmáticos claramente elevados; evitar la combinación o reducir la dosis a la mitad
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan): niveles plasmáticos y eficacia reducidos
• Zumo de pomelo: eleva los niveles plasmáticos; evitar durante el tratamiento
• Relajantes musculares: efecto miorrelajante aditivo, riesgo de caídas

Precauciones especiales

Contraindicaciones: hipersensibilidad conocida, miastenia gravis, insuficiencia respiratoria grave, síndrome de apnea del sueño, insuficiencia hepática grave, glaucoma de ángulo estrecho, intoxicación por alcohol u otras sustancias depresoras del sistema nervioso central, trastorno por dependencia conocido (relativa), niños y adolescentes menores de 18 años.

Lista Priscus: brotizolam figura en la lista Priscus de medicamentos potencialmente inadecuados para pacientes ancianos. En este grupo, el riesgo de caídas, deterioro cognitivo y delirio está aumentado. En pacientes ancianos con trastornos del sueño deben valorarse primero las medidas no farmacológicas y las sustancias melatonérgicas.

Embarazo: evitar en lo posible en el primer trimestre; hay indicios de un riesgo ligeramente aumentado de fisura labiopalatina con las benzodiazepinas. En el tercer trimestre existe riesgo de síndrome del lactante hipotónico (floppy infant) con hipotonía muscular, sedación, dificultad para la succión y depresión respiratoria del recién nacido. Lactancia: paso a la leche materna; posible sedación del lactante; no se recomienda lactar durante el tratamiento.

Capacidad para conducir: al día siguiente de la toma, claramente reducida, sobre todo en combinación con alcohol o con dosis más altas. Planificar al menos 8 horas de sueño tras la toma; ante dudas sobre la propia aptitud, no conducir. En caso de duda, consultar con el médico.

Monitorización: valoración clínica del curso en cada prescripción, anamnesis sobre dependencia en pacientes de riesgo. En recidivas o en trastornos crónicos del sueño, ofrecer terapia cognitivo conductual para el insomnio (TCC I) como primera línea basada en la evidencia.

Esto también puede interesarle

• Difenhidramina, hipnótico sin receta con antihistamínico
• Agomelatina, antidepresivo melatonérgico con efecto sobre el sueño
• Protipendilo (Dominal), neuroléptico de baja potencia
• Clorprotixeno, tioxanteno sedante
• Cimetidina, bloqueante H2 con relevancia CYP

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Agencia Europea de Medicamentos
• AWMF, guía S3 sobre sueño no reparador y trastornos del sueño
• Gelbe Liste, perfil del principio activo brotizolam
• BfArM, Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios