Brotizolam
用于睡眠障碍的短效苯二氮卓类药
Brotizolam（溴替唑仑）是一种噻吩二氮卓类，属于短效苯二氮卓类药物。勃林格殷格翰公司在 1980 年代以 Lendormin 商品名推出该药。在德国，Brotizolam 仅凭处方购得，为 0.25 毫克片剂。处方量超过某阈值时，该药受麻醉品管理法约束，通常以私人处方或 BtM 处方按需开具。
Brotizolam 的特点是起效快、作用时间相对短，特别适用于入睡障碍。同时，苯二氮卓类所有典型风险皆存在：数周内形成依赖、耐受、骤停时出现戒断问题、认知副作用及老年患者跌倒风险。现行失眠 S3 指南推荐认知行为治疗等非药物治疗为一线，将苯二氮卓类应用限于短期危机干预。
作用机制
Brotizolam 以变构方式结合 GABA-A 受体的苯二氮卓结合位点。该结合增强神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）在 GABA-A 受体的抑制作用，氯离子通道开放频率增加，神经元超极化加强。其结果为镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。
口服后催眠作用在 15 至 30 分钟内起效。半衰期为 3 至 6 小时，临床作用持续 6 至 8 小时。因此 Brotizolam 与长效苯二氮卓类如 Diazepam（活性代谢物半衰期可达 100 小时）明显不同，晨起宿醉效应显著减少。不能排除次日残留困倦和认知损害，特别是在老年患者、合用酒精或其他中枢抑制剂时。
代谢主要经肝脏的 CYP3A4，代谢物经肾排泄。CYP3A4 抑制剂如酮康唑、克拉霉素和葡萄柚汁会升高血药浓度，从而加强疗效和副作用；相应合用应避免。
适应证
- 伴有相关痛苦的睡眠障碍中的入睡障碍的短期治疗
- 急性应激情境（时差、轮班、短期危机）诱导恢复性睡眠
- 慢性病合并睡眠障碍作为短期辅助措施，始终与认知行为策略联合
Brotizolam 不用于长期治疗，也不用于抑郁或焦虑等精神基础疾病。焦虑障碍可用其他苯二氮卓类或抗抑郁药；慢性睡眠障碍首选认知行为治疗、睡眠卫生教育及褪黑素类药物。
剂量与服用
成人：就寝前即刻口服 0.25 毫克。疗效不足时可增至 0.5 毫克，通常不再进一步加量。65 岁以上老年患者：起始 0.125 毫克（半片），谨慎滴定，注意跌倒和谵妄风险增高。
仅当可保证至少 7 至 8 小时不间断睡眠时方可服用，以避免晨起残留困倦。进食前后或与餐同服会略降低吸收，催眠作用可能延迟。
疗程：应尽量短，理想在 2 周以内，含逐渐减量期最多 4 周。使用越久，依赖风险越明显增加。已开始的治疗不应突然停药，应在 1 至 2 周内逐步减量。
肾功能不全：轻度损害无需调整，中至重度损害降低剂量。肝功能不全：中至重度损害禁用，因代谢减慢且镇静加强。
不良反应
常见：次日疲乏、嗜睡、眩晕、头痛、肌无力、共济失调、视物模糊、反应力减退、注意力障碍。
偶见：反常反应（躁动、攻击性、噩梦、幻觉）尤见于老年患者和儿童、顺行性遗忘（对服药后事件出现记忆缺失）、抑郁、性欲改变、停药后反跳性失眠。
罕见至非常罕见：反常去抑制、复杂睡眠行为（梦游、睡眠中进食、睡眠中驾驶）、高剂量或与其他中枢抑制剂合用时出现呼吸抑制、过敏反应、肝酶升高。
依赖：连续数周用药后可能形成躯体和心理依赖。戒断可伴失眠、焦虑、震颤、出汗、心动过速，重者可出现抽搐或谵妄。标准做法为 1 至 2 周内逐步减量，长期使用可能需要数周递减。
相互作用
- 中枢抑制药物（酒精、阿片类、神经阻滞剂、其他苯二氮卓类、第一代抗组胺药、巴比妥类）：显著增强镇静和呼吸抑制，尤其与阿片类合用是重要的致死风险因素
- 强效 CYP3A4 抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦）：血药浓度明显升高，尽量避免合用或将剂量减半
- CYP3A4 诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）：血药浓度和疗效下降
- 葡萄柚汁：升高血药浓度，治疗期间避免
- 肌松药：叠加肌松作用，跌倒风险
特别提示
禁忌证：已知过敏、重症肌无力、严重呼吸功能不全、睡眠呼吸暂停综合征、重度肝功能不全、闭角型青光眼、酒精或其他中枢抑制剂中毒、已知药物依赖（相对）、18 岁以下儿童和青少年。
Priscus 清单：Brotizolam 列入 Priscus 清单（老年患者潜在不适当药物）。此人群跌倒、认知损害和谵妄风险增高。老年睡眠障碍患者应首选非药物措施和褪黑素类药物。
妊娠：早期尽量避免，苯二氮卓类提示唇腭裂风险略增。晚期存在新生儿松软婴儿综合征风险，表现为肌张力低下、镇静、喂养困难和呼吸抑制。哺乳：进入乳汁，婴儿可能镇静，治疗期间不推荐哺乳。
驾驶能力：服药次日明显受限，尤其合用酒精或高剂量时。服药后至少保证 8 小时睡眠，不确定自身状态时不要驾驶。疑虑时应咨询医师。
监测：每次开药进行临床随访评估，对高危患者进行成瘾史评估。对复发或慢性失眠应提供认知行为治疗失眠（CBT-I）作为循证一线。
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常见问题
Brotizolam 多快成瘾？
每日服用数周即可形成躯体及心理依赖。因此疗程被严格限制在数周。对高危患者（已知成瘾史、合用阿片的慢性疼痛）尤须谨慎。开药决策须个体化。
为什么不能长期服用？
长期使用导致耐受，催眠作用减弱，需要更高剂量。与此同时，停药更困难，反跳性失眠加重原有睡眠障碍。S3 指南因此推荐认知行为治疗作为长期有效且副作用少的方法。
服药次日早上可以开车吗？
须与服药时间保持足够间隔（至少 8 小时睡眠）且无残留困倦时方可。老年患者、大剂量或合用酒精时，驾驶能力常受损更久。不确定时不要驾驶，应咨询医师。
Brotizolam 有替代方案吗？
认知行为治疗失眠（CBT-I）是慢性失眠的循证一线。对急性或短期睡眠障碍，褪黑素、褪黑素能抗抑郁药如阿戈美拉汀、低效价神经阻滞剂如普罗噻吩或一代抗组胺药如苯海拉明均为备选，各有其获益风险特征。
参考来源
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