Cimetidin: H2 Rezeptor Antagonist der ersten Generation

Cimetidin war der erste zugelassene H2 Rezeptor Antagonist und revolutionierte in den 1970er Jahren die Therapie des Ulcus pepticum. Der britische Pharmakologe Sir James Black, der zuvor die β Blocker entwickelt hatte, leitete die Entwicklung bei SmithKline und erhielt 1988 für die Entdeckung der H2 Blocker den Nobelpreis für Medizin. In Deutschland kannten viele die Substanz unter dem Handelsnamen Tagamet. Inzwischen haben Ranitidin, Famotidin und vor allem die Protonenpumpenhemmer den Wirkstoff weitgehend verdrängt; in Deutschland ist er seit Jahren außer Handel.

Trotz des geringen aktuellen Verordnungsvolumens bleibt Cimetidin in mehreren Kontexten relevant. Im internationalen Vergleich ist der Wirkstoff weiter verbreitet und in einigen Ländern rezeptfrei erhältlich. Hinzu kommt: Cimetidin gilt als klassisches Lehrbeispiel für die CYP Hemmung, denn anders als neuere H2 Blocker hemmt die Substanz die Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 und verursacht damit zahlreiche Wechselwirkungen. Bringen Patienten Cimetidin aus dem Ausland mit, müssen Ärzte und Apotheker diese Interaktionen im Blick haben.

Wirkmechanismus

Cimetidin blockiert kompetitiv die H2 Rezeptoren der Parietalzellen im Magen. Histamin ist dort der Hauptstimulator der Salzsäureproduktion, Bindung an den H2 Rezeptor aktiviert Adenylatcyclase, cAMP steigt, die Protonenpumpe (H plus/K plus ATPase) wird aktiviert. Durch Blockade dieser Histamin vermittelten Stimulation sinkt die basale und die durch Nahrung stimulierte Säuresekretion um etwa 60 bis 70 Prozent. Die Wirkung setzt binnen 1 Stunde nach oraler Einnahme ein, die Wirkdauer liegt bei 6 bis 8 Stunden.

Im Gegensatz zu neueren H2 Blockern wie Ranitidin, Famotidin und Nizatidin hemmt Cimetidin zusätzlich mehrere CYP Isoenzyme und bindet an Androgenrezeptoren. Die CYP Hemmung erklärt die zahlreichen Wechselwirkungen, die antiandrogene Komponente die typischen endokrinen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und erektile Dysfunktion. Moderne H2 Blocker und Protonenpumpenhemmer haben dieses Interaktions und Nebenwirkungsprofil nicht.

Cimetidin wird überwiegend renal unverändert ausgeschieden, die Halbwertszeit liegt bei etwa 2 Stunden. Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Halbwertszeit erheblich, Dosisanpassung ist notwendig. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60 bis 70 Prozent, Nahrung verzögert die Resorption leicht, ohne die Gesamtexposition zu beeinflussen.

Anwendungsgebiete

• Gastroduodenale Ulzera (Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni) zur Heilungsförderung
• Rezidivprophylaxe nach abgeheiltem Ulkus in niedriger Erhaltungsdosis
• Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) mit milder Ausprägung
• Zollinger Ellison Syndrom (Gastrinom) mit ausgeprägter Hypersekretion, in höheren Dosen
• Stressulkusprophylaxe auf Intensivstationen, heute meist durch Pantoprazol oder andere PPI abgelöst
• Prophylaxe der Aspirationspneumonie vor Narkose bei Risikopatienten

In modernen Leitlinien für GERD und Ulkuskrankheit sind Protonenpumpenhemmer wie Esomeprazol, Pantoprazol und Omeprazol die Mittel der ersten Wahl. Cimetidin wird in Deutschland kaum noch verordnet, ist jedoch Teil der historischen Pharmakologie und Teil des klinischen Grundverständnisses bei Arzneimittelinteraktionen.

Dosierung und Einnahme

Ulkustherapie: 800 mg einmal täglich zur Nacht oder 400 mg zweimal täglich für 4 bis 8 Wochen. Erhaltungstherapie: 400 mg zur Nacht. Zollinger Ellison Syndrom: 300 bis 600 mg alle 6 Stunden, in Einzelfällen höher. Stressulkusprophylaxe parenteral: 200 mg intravenös alle 4 bis 6 Stunden oder kontinuierlich 50 mg pro Stunde.

Die Einnahme erfolgt mit oder ohne Mahlzeit, die Tablette wird mit einem Glas Wasser geschluckt. Zur Behandlung nächtlicher Symptome ist die Einmalgabe zur Nacht bequem, weil die basale Säuresekretion in der Nacht am stärksten wirkt.

Niereninsuffizienz: bei Kreatinin Clearance unter 30 ml/min Dosisintervall verlängern oder Dosis halbieren, bei Dialysepatienten zusätzliche Dosis nach Dialyse. Leberinsuffizienz: bei schwerer Einschränkung vorsichtige Dosierung, weil hepatische Metabolisierung reduziert ist. Ältere Patienten: niedrigere Dosen, engmaschigeres Monitoring, Cimetidin steht auf Listen potenziell inadäquater Medikamente wegen der ZNS Nebenwirkungen und Wechselwirkungen.

Nebenwirkungen

Häufig: Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Hautausschlag, Muskelschmerzen.

Gelegentlich bis selten: Gynäkomastie bei Männern (durch antiandrogene Wirkung), erektile Dysfunktion, verminderte Libido, Galaktorrhoe, Zyklusstörungen, Lebertransaminasen Erhöhung, Pankreatitis, Bradykardie, AV Überleitungsstörungen, Verwirrtheit und Halluzinationen bei älteren Patienten, Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose).

Selten und wichtig: interstitielle Nephritis, schwere Hautreaktionen wie Stevens Johnson Syndrom, autoimmune hämolytische Anämie, akute Hepatitis, neurologische Symptome wie Delir bei Hochdosistherapie oder schwerer Niereninsuffizienz.

Klinische Besonderheit: Gynäkomastie unter Cimetidin wurde in bis zu 4 Prozent der Männer berichtet, nach Therapieende reversibel. Der antiandrogene Effekt führte sogar zum Off Label Einsatz bei androgenetischer Alopezie und Hirsutismus, ist jedoch für diese Indikationen nicht zugelassen und heute wegen besserer Alternativen obsolet.

Wechselwirkungen

Cimetidin gehört zu den Arzneistoffen mit besonders vielen klinisch relevanten Wechselwirkungen, weil es CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 und die renale tubuläre Sekretion hemmt. Eine vollständige Liste ist kaum möglich, die wichtigsten Interaktionen sind:

• Vitamin K Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon): Plasmaspiegel und INR steigen deutlich, Blutungsrisiko
• Theophyllin: Plasmaspiegel steigt stark, Toxizität mit Tachykardie, Krampfanfällen möglich
• Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin: Antikonvulsiva Spiegel steigen, neurotoxische Effekte
• Lidocain, Chinidin, Propranolol, Metoprolol: erhöhte Plasmaspiegel, kardiovaskuläre Risiken
• Trizyklische Antidepressiva, SSRI: Plasmaspiegel steigen, additive zentrale Effekte
• Benzodiazepine (Diazepam, Midazolam): verlängerte Wirkung, verstärkte Sedierung
• Metronidazol, Ketoconazol, Itraconazol: Spiegel und Toxizitätsrisiko erhöht
• Opioide (Morphin, Methadon): verstärkte Sedierung und Atemdepression
• Metformin, Procainamid, Ranitidin: Konkurrenz um renale tubuläre Sekretion, Plasmaspiegel beider Substanzen können schwanken
• Clopidogrel: reduzierte Bildung aktiver Metaboliten durch CYP2C19 Hemmung, Wirkungsabschwächung (ähnlich wie Omeprazol)

Besondere Hinweise

Warum verdrängt? Cimetidin wurde durch moderne H2 Blocker wie Ranitidin und Famotidin (weniger Wechselwirkungen, keine endokrinen Nebenwirkungen) und vor allem durch Protonenpumpenhemmer (stärkere und anhaltendere Säurehemmung, weniger Tachyphylaxie) in den Hintergrund gedrängt. In Deutschland ist Cimetidin seit mehreren Jahren außer Handel, ältere Patienten kennen die Substanz jedoch oft noch aus eigener Therapie.

Zeitlicher Kontext Ranitidin: Ranitidin, ein Nachfolger von Cimetidin, wurde 2020 wegen Verunreinigung mit dem krebserregenden Nitrosamin NDMA vom Markt genommen. Das verschob weitere Verordnungen auf PPI und Famotidin. Cimetidin ist aufgrund seiner Molekülstruktur von der NDMA Bildung weniger betroffen, der Marktrückgang war jedoch unabhängig davon bereits vollzogen.

Schwangerschaft: bei zwingender Indikation möglich, die Datenlage beruht auf Jahrzehnten klinischer Erfahrung. Aktuell werden bei pathologischer Säureproblematik in der Schwangerschaft bevorzugt Antazida und H2 Blocker wie Famotidin oder PPI eingesetzt. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Anwendung in einigen Quellen als vereinbar bewertet, andere Quellen raten zur Zurückhaltung.

Monitoring: bei Dauertherapie Blutbild, Leber und Nierenwerte kontrollieren. Bei älteren Patienten kognitive Funktion und Interaktionsanalyse aller Komedikamente. Bei Komedikation mit Warfarin INR engmaschig, bei Theophyllin Spiegelkontrollen.

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• Clopidogrel, P2Y12 Antagonist mit CYP2C19 Abhängigkeit
• Phytomenadion, Vitamin K Antidot
• Mesalazin, bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur
• AWMF, S2k Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit
• Gelbe Liste, Cimetidin Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte