Brotizolam

Benzodiazépine de courte durée d'action dans les troubles du sommeil

Le brotizolam est une thiénodiazépine appartenant au groupe des benzodiazépines de courte durée d'action. Boehringer Ingelheim a commercialisé cette substance dans les années 1980 sous le nom de Lendormin. En Allemagne, le brotizolam est exclusivement soumis à prescription médicale et disponible en comprimés à 0,25 mg. La substance relève de la législation sur les stupéfiants si la prescription dépasse certains seuils, mais elle est typiquement prescrite sur ordonnance simple ou sur ordonnance de stupéfiants en utilisation ponctuelle.

Le brotizolam se caractérise par un début d'action rapide et une durée d'action relativement courte, ce qui le rend particulièrement utile dans les troubles de l'endormissement. En parallèle, tous les risques typiques de la classe des benzodiazépines sont présents : développement d'une dépendance en quelques semaines, tolérance, problématique de sevrage lors d'un arrêt brutal, effets indésirables cognitifs et risque de chute chez le sujet âgé. La recommandation S3 actuelle sur l'insomnie préconise en première ligne les approches non médicamenteuses telles que la thérapie cognitive et comportementale et limite l'usage des benzodiazépines à de courtes interventions de crise.

Mécanisme d'action

Le brotizolam se lie de manière allostérique au site de liaison des benzodiazépines du récepteur GABA A. Cette liaison renforce l'action inhibitrice du neurotransmetteur acide γ aminobutyrique (GABA) au niveau du récepteur GABA A : le canal chlorure s'ouvre plus fréquemment, l'hyperpolarisation neuronale augmente. Il en résulte des effets sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, myorelaxants et anticonvulsivants.

L'effet hypnotique apparaît en 15 à 30 minutes après la prise. La demi vie est de 3 à 6 heures, la durée d'action clinique de 6 à 8 heures. Le brotizolam se distingue ainsi nettement des benzodiazépines de longue durée d'action comme le diazépam (demi vie des métabolites actifs pouvant atteindre 100 heures) ; l'effet résiduel matinal est nettement moindre. Une somnolence résiduelle et une altération cognitive le lendemain ne sont toutefois pas exclues, en particulier chez le sujet âgé et en cas d'association avec l'alcool ou d'autres substances dépressives du système nerveux central.

Le métabolisme est principalement hépatique via le CYP3A4, l'élimination des métabolites est rénale. Les inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole, la clarithromycine et le jus de pamplemousse augmentent les concentrations plasmatiques et, par conséquent, l'effet et les effets indésirables ; une telle co médication est problématique.

Indications

• Traitement de courte durée des troubles de l'endormissement dans le cadre d'une insomnie avec retentissement significatif
• Induction d'un sommeil réparateur dans des situations de stress aigu (décalage horaire, travail posté, crises ponctuelles)
• Troubles du sommeil associés à des maladies chroniques en mesure adjuvante de courte durée, toujours en association avec des stratégies de thérapie cognitive et comportementale

Le brotizolam n'est pas indiqué dans le traitement au long cours ni dans celui des pathologies psychiatriques sous jacentes comme la dépression ou l'anxiété. Pour les troubles anxieux, d'autres benzodiazépines ou des antidépresseurs sont disponibles ; dans les troubles du sommeil chroniques, la thérapie cognitive et comportementale, l'éducation à l'hygiène du sommeil et les substances mélatoninergiques constituent les options privilégiées.

Posologie et administration

Adultes : 0,25 mg par voie orale juste avant le coucher. En cas d'efficacité insuffisante, la dose peut être augmentée à 0,5 mg ; une augmentation supplémentaire n'est pas usuelle. Patients de plus de 65 ans : 0,125 mg (demi comprimé) comme dose initiale, titration prudente, risque accru de chute et de delirium à prendre en compte.

La prise ne doit avoir lieu que si au moins 7 à 8 heures de sommeil ininterrompu sont possibles, afin d'éviter une somnolence résiduelle matinale. Lorsqu'il est pris juste avant ou pendant le repas, la nourriture réduit légèrement l'absorption et l'effet hypnotique peut être retardé.

Durée du traitement : la plus courte possible, idéalement moins de 2 semaines, au maximum 4 semaines avec phase de sevrage incluse. Lors d'un usage prolongé, le risque de dépendance augmente nettement. Un traitement déjà instauré ne doit pas être arrêté brutalement mais diminué progressivement sur 1 à 2 semaines.

Insuffisance rénale : aucune adaptation en cas d'atteinte légère, dose réduite en cas d'atteinte modérée à sévère. Insuffisance hépatique : contre indication en cas d'atteinte modérée à sévère en raison d'un métabolisme ralenti et d'une sédation renforcée.

Effets indésirables

Fréquents : fatigue le lendemain, somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, faiblesse musculaire, ataxie, vision trouble, diminution de la réactivité, troubles de la concentration.

Peu fréquents : réactions paradoxales (agitation, agressivité, cauchemars, hallucinations) en particulier chez le sujet âgé et l'enfant, amnésie antérograde (perte de mémoire pour les événements survenant après la prise), dépression, modifications de la libido, insomnie de rebond après arrêt.

Rares à très rares : désinhibition paradoxale, comportements complexes durant le sommeil (somnambulisme, prises alimentaires nocturnes, conduite automobile pendant le sommeil), dépression respiratoire à fortes doses ou en association avec d'autres substances dépressives du système nerveux central, réactions allergiques, élévation des transaminases hépatiques.

Dépendance : après plusieurs semaines de prise, il existe un risque de dépendance physique et psychique. Le sevrage peut s'accompagner d'insomnie, d'anxiété, de tremblements, de sueurs, de tachycardie et, dans les cas graves, de convulsions ou d'un delirium. Un arrêt progressif sur 1 à 2 semaines est la règle ; en cas de prise prolongée, une diminution posologique étalée sur plusieurs semaines peut être nécessaire.

Interactions

• Substances dépressives du système nerveux central (alcool, opioïdes, neuroleptiques, autres benzodiazépines, antihistaminiques de première génération, barbituriques) : sédation et dépression respiratoire fortement majorées, l'association notamment avec les opioïdes constitue un facteur de risque majeur de décès
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir) : augmentation marquée des concentrations plasmatiques, association à éviter autant que possible ou posologie à diviser par deux
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : concentrations plasmatiques et efficacité réduites
• Jus de pamplemousse : augmente les concentrations plasmatiques, à éviter pendant le traitement
• Myorelaxants : effet myorelaxant additif, risque de chute

Précautions particulières

Contre indications : hypersensibilité connue, myasthénie, insuffisance respiratoire sévère, syndrome d'apnée du sommeil, insuffisance hépatique sévère, glaucome à angle fermé, intoxication par l'alcool ou d'autres substances dépressives du système nerveux central, trouble addictif connu (relatif), enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Liste Priscus : le brotizolam figure sur la liste Priscus des médicaments potentiellement inappropriés chez le sujet âgé. Le risque de chute, d'altération cognitive et de delirium est accru dans cette population. Chez les patients âgés souffrant de troubles du sommeil, il convient d'envisager en priorité les mesures non médicamenteuses et les substances mélatoninergiques.

Grossesse : à éviter autant que possible au premier trimestre ; les benzodiazépines font l'objet d'un signal d'augmentation légère du risque de fentes labio palatines. Au troisième trimestre, il existe un risque de syndrome de l'enfant mou (floppy infant syndrome) avec hypotonie musculaire, sédation, difficultés d'alimentation et dépression respiratoire du nouveau né. Allaitement : passage dans le lait maternel, possibilité de sédation du nourrisson, allaitement non recommandé sous traitement.

Aptitude à la conduite : nettement altérée le lendemain de la prise, en particulier en association avec l'alcool ou à fortes doses. Prévoir au moins 8 heures de sommeil après la prise ; en cas de doute sur son aptitude à conduire, s'abstenir. En cas d'incertitude, consulter le médecin.

Surveillance : évaluation clinique à chaque prescription, anamnèse des troubles addictifs chez les patients à risque. En cas de récidive ou d'insomnie chronique, proposer la thérapie cognitive et comportementale de l'insomnie (TCC I) en première ligne fondée sur les preuves.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA, Agence européenne des médicaments
• AWMF, recommandation S3 sommeil non récupérateur et troubles du sommeil
• Gelbe Liste, profil du brotizolam
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux