Ácido clavulánico

Inhibidor de beta lactamasas en combinación con amoxicilina

El ácido clavulánico es un inhibidor de β lactamasas procedente del hongo del suelo Streptomyces clavuligerus; por sí mismo apenas posee actividad antibacteriana, pero bloquea las β lactamasas bacterianas y amplía así de forma notable el espectro de acción de las aminopenicilinas combinadas. El ácido clavulánico está autorizado exclusivamente en combinaciones fijas con amoxicilina (Augmentan, Amoxi Clavulan, numerosos genéricos) y, de forma excepcional, con ticarcilina (uso hospitalario, ya no comercializada en Alemania). La combinación oral amoxicilina ácido clavulánico es desde los años ochenta una de las asociaciones antibióticas más prescritas en Europa.

La combinación amoxicilina ácido clavulánico suma el amplio espectro de una aminopenicilina a la protección frente a la degradación enzimática. Ello amplía el panel de indicaciones al incluir cepas productoras de β lactamasas de Staphylococcus aureus (excepto SARM), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae y Bacteroides fragilis. En las guías de la Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin y de la Paul Ehrlich Gesellschaft, la combinación figura como segunda o primera elección en determinadas infecciones respiratorias, cutáneas, dentales y urogenitales.

Mecanismo de acción

Las β lactamasas son enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo β lactámico de penicilinas y cefalosporinas, inactivándolas. Muchos patógenos clínicamente relevantes poseen β lactamasas cromosómicas o plasmídicas, como Staphylococcus aureus (penicilinasa), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae. El ácido clavulánico, que posee a su vez un anillo β lactámico, se une de forma irreversible al centro activo de la β lactamasa y la inactiva mediante modificación covalente. Este principio se denomina inhibición suicida.

Frente a determinadas clases de β lactamasas, el ácido clavulánico resulta, sin embargo, ineficaz o insuficiente. Entre ellas se encuentran las β lactamasas de espectro extendido (ESBL) avanzadas, las β lactamasas AmpC y las carbapenemasas. En la práctica, esto significa que ante patógenos con tales resistencias deben emplearse otros inhibidores de β lactamasas como avibactam, vaborbactam o relebactam combinados con cefalosporinas o carbapenémicos.

La farmacocinética es en gran medida la de la amoxicilina. La biodisponibilidad oral del ácido clavulánico es de alrededor del 60 por ciento y la semivida, de 1 hora. La eliminación es sobre todo renal, en parte también biliar. La penetración tisular en pulmón, oído medio, senos paranasales, piel, próstata y vía biliar se alcanza en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Indicaciones

• Otitis media aguda ante fracaso de la monoterapia con amoxicilina o sospecha de patógenos productores de β lactamasas
• Rinosinusitis bacteriana aguda de gravedad moderada
• Neumonía adquirida en la comunidad en formas ambulatorias de gravedad moderada
• Exacerbación de la bronquitis crónica, sobre todo en EPOC con patógenos productores de β lactamasas
• Infección urinaria no complicada y complicada, pielonefritis ante patógenos sensibles
• Infecciones cutáneas, mordeduras y heridas punzantes (mordeduras humanas y animales con espectro mixto típico de Pasteurella, estafilococos y anaerobios)
• Infecciones odontógenas como abscesos, infecciones radiculares e infecciones de partes blandas
• Infecciones ginecológicas y terapia secuencial tras tratamiento parenteral
• Osteomielitis crónica por patógenos productores de β lactamasas en tratamiento combinado

Dosificación y administración

Adultos y adolescentes a partir de 40 kg: 500 mg de amoxicilina más 125 mg de ácido clavulánico tres veces al día o 875 mg de amoxicilina más 125 mg de ácido clavulánico dos veces al día. En infecciones graves por vía parenteral, 2,2 g de amoxicilina ácido clavulánico cada 8 a 12 horas por vía intravenosa.

Niños de menos de 40 kg: 25 a 45 mg de amoxicilina por kg al día, repartidos en 2 a 3 tomas, con ácido clavulánico correspondiente a 6,25 a 10 mg por kg al día. Las suspensiones pediátricas están formuladas por edad y peso.

La toma se realiza al inicio de una comida, lo que mejora la absorción del ácido clavulánico y la tolerancia gastrointestinal. Tragar los comprimidos con suficiente líquido; agitar bien la suspensión antes de usarla.

Insuficiencia renal: prolongar el intervalo o reducir la dosis con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. Insuficiencia hepática: sin ajuste formal; contraindicada ante antecedente de hepatitis inducida por Augmentan. Pacientes mayores: ajuste prudente ante función renal disminuida.

Efectos adversos

Muy frecuentes y frecuentes: diarrea (más habitual que con amoxicilina sola, el ácido clavulánico potencia el efecto promotor de la motilidad), náuseas, vómitos, dolor abdominal, exantema, candidosis vaginal, cefalea.

Poco frecuentes: urticaria, prurito, elevación de las transaminasas hepáticas, colitis seudomembranosa por Clostridioides difficile, alteraciones hematológicas como eosinofilia, trombocitosis, leucopenia reversible y candidiasis.

Raros y muy raros: anafilaxia, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), anemia hemolítica, hepatitis colestásica con o sin ictericia, fracaso renal agudo. La hepatitis colestásica es una complicación característica del ácido clavulánico y suele aparecer de 1 a 6 semanas después de finalizar el tratamiento, sobre todo en varones mayores y con tratamientos prolongados.

Exantema pseudoalérgico: en la mononucleosis infecciosa (virus de Epstein Barr) aparece un exantema maculopapular en casi todos los pacientes tratados; no debe considerarse una auténtica alergia a la penicilina, pero sí debe quedar documentado. Ante sospecha clínica de infección por VEB conviene evitar la amoxicilina ácido clavulánico.

Interacciones

• Alopurinol: mayor riesgo de exantema en uso simultáneo
• Metotrexato: reducción de la eliminación renal, aumento del riesgo de toxicidad
• Anticoagulantes orales (warfarina, fenprocumón): oscilaciones del INR, controles estrechos
• Probenecid: ralentiza la eliminación renal de amoxicilina y aumenta los niveles plasmáticos
• Micofenolato de mofetilo: niveles plasmáticos de micofenolato reducidos, relevante en pacientes trasplantados
• Antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, macrólidos, sulfamidas): antagonismo con la acción bactericida
• Anticonceptivos orales: reducción teórica del efecto, clínicamente discutida; con diarrea durante la antibiótico terapia, recurrir a un método de barrera adicional

Precauciones especiales

Hepatitis: la hepatitis colestásica es una complicación rara pero importante de amoxicilina ácido clavulánico. Ante un antecedente de hepatitis con esta combinación, la readministración está contraindicada. En varones mayores y con tratamientos prolongados el riesgo aumenta. Ictericia, heces pálidas, orina oscura y prurito deben evaluarse médicamente de inmediato.

Alergia a la penicilina: contraindicado ante reacción inmediata de tipo I a penicilinas o cefalosporinas. Ante antecedentes poco claros, valoración alergológica previa. Los exantemas leves pasados no constituyen contraindicación absoluta; resulta imprescindible informar y vigilar.

Uso racional de antibióticos: amoxicilina ácido clavulánico no es un tratamiento banal. La combinación debe usarse solo ante indicación clara; en infecciones estreptocócicas no complicadas o neumonías adquiridas en la comunidad suele bastar la monoterapia con amoxicilina. La guía S3 actual de la DEGAM recomienda una prescripción contenida.

Embarazo: las aminopenicilinas, incluida amoxicilina ácido clavulánico, están bien estudiadas en el embarazo y resultan posibles con indicación clara. Lactancia: paso a la leche materna en pequeñas cantidades; la lactancia es posible, con posible diarrea o muguet en el lactante.

Monitorización: en tratamientos prolongados, función hepática, renal y hemograma. En pacientes con riesgo de asociación a Clostridioides difficile, atención a heces con moco o sangre. Información al paciente sobre la necesidad de completar la duración pautada, aun cuando los síntomas remitan, para evitar resistencias.

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Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA, Agencia Europea de Medicamentos
• AWMF, Guías S3 de Infecciones Respiratorias y Urinarias
• Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie
• Gelbe Liste, perfil del principio activo ácido clavulánico