Clavulansäure（克拉维酸）
与阿莫西林联用的 β 内酰胺酶抑制剂
克拉维酸（Clavulansäure）是源自土壤真菌链霉菌的 β 内酰胺酶抑制剂，本身几乎无抗菌作用，但阻断细菌 β 内酰胺酶从而显著扩展合用氨基青霉素的抗菌谱。仅以阿莫西林（Augmentan、Amoxi Clavulan、多种仿制药）的固定复方获批，少数与替卡西林合用（住院，德国已不销售）。自 20 世纪 80 年代起，口服阿莫西林克拉维酸是欧洲处方最多的抗生素复方之一。
阿莫西林与克拉维酸的组合将氨基青霉素广谱作用与避免酶解相结合。适应范围扩展至产 β 内酰胺酶金黄色葡萄球菌（MRSA 除外）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌与脆弱拟杆菌。德国全科医学会与保罗·埃利希学会指南将该复方列为某些呼吸道、皮肤、牙科及泌尿生殖感染的一线或二线选择。
作用机制
β 内酰胺酶通过水解裂解青霉素与头孢菌素的 β 内酰胺环使其失活。许多临床相关病原菌具染色体或质粒编码的 β 内酰胺酶，如金黄色葡萄球菌（青霉素酶）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌。克拉维酸本身含 β 内酰胺环，不可逆结合酶活性中心并通过共价修饰将其灭活，此原理称为自杀抑制。
对高级 ESBL、AmpC β 内酰胺酶及碳青霉烯酶，克拉维酸无效或不足。临床上需使用阿维巴坦、法硼巴坦或雷利巴坦等新型 β 内酰胺酶抑制剂联合头孢菌素或碳青霉烯。
药代动力学基本与阿莫西林一致。克拉维酸口服生物利用度约 60%，半衰期约 1 小时。以肾排泄为主，部分经胆道。肺、中耳、鼻窦、皮肤、前列腺与胆囊组织浓度可达治疗水平。
适应证
- 急性中耳炎：阿莫西林单药失败或疑似 β 内酰胺酶菌感染
- 急性细菌性鼻窦炎：中等严重度
- 社区获得性肺炎：门诊中等严重度
- 慢性支气管炎急性加重：COPD 伴产酶菌
- 无并发症与复杂性尿路感染、肾盂肾炎：敏感菌
- 皮肤、咬伤及刺伤感染：人兽咬伤多菌种混合（巴氏杆菌、葡萄球菌、厌氧菌）
- 牙源性感染：脓肿、根尖炎、软组织感染
- 妇科感染及肠外抗生素后口服序贯
- 慢性骨髓炎伴 β 内酰胺酶菌：联合治疗
剂量与服用
40 公斤以上青少年及成人：500 毫克阿莫西林加 125 毫克克拉维酸每日 3 次，或 875 毫克加 125 毫克每日 2 次。重症肠外每 8 至 12 小时 2.2 克静脉给药。
40 公斤以下儿童：每日阿莫西林 25 至 45 毫克/公斤分 2 至 3 次；克拉维酸相应 6.25 至 10 毫克/公斤。儿童混悬剂按年龄体重配方。
餐开始时服用可改善克拉维酸吸收并减少胃肠反应。片剂以足量水送服，混悬剂使用前摇匀。
肾功能不全：肌酐清除率＜30 ml/min 延长间隔或减量。肝功能不全：无需正式调整，既往有阿莫西林克拉维酸所致肝炎史者禁用。老年：按肾功能谨慎调整。
不良反应
非常常见及常见：腹泻（较阿莫西林单药更常见，克拉维酸增加肠蠕动）、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、阴道念珠菌病、头痛。
偶见：荨麻疹、瘙痒、肝酶升高、艰难梭菌所致假膜性结肠炎、血液学改变（嗜酸性粒细胞增多、血小板增多、可逆性白细胞减少）、念珠菌感染。
罕见至极少见：过敏性休克、Stevens Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状药物反应（DRESS）、溶血性贫血、伴或不伴黄疸的胆汁淤积性肝炎、急性肾衰。胆汁淤积性肝炎为克拉维酸特有并发症，常在治疗结束后 1 至 6 周出现，尤多见于老年男性与较长疗程。
假过敏性皮疹：EBV 感染时几乎所有患者出现斑丘疹，非真过敏但应记录。疑似 EBV 时应避免使用阿莫西林克拉维酸。
相互作用
- 别嘌醇：合用时皮疹风险升高
- 甲氨蝶呤：肾排泄减少，毒性风险增加
- 口服抗凝药（华法林、苯丙香豆素）：INR 波动，需严密监测
- 丙磺舒：减缓阿莫西林肾排泄，血药浓度升高
- 霉酚酸酯：霉酚酸血药浓度下降，移植患者具临床意义
- 抑菌抗生素（四环素、大环内酯、磺胺）：与杀菌作用拮抗
- 口服避孕药：理论减效临床存在争议，腹泻时加屏障避孕
特别提示
肝炎：阿莫西林克拉维酸胆汁淤积性肝炎为罕见但重要并发症。既往此复方致肝炎者禁用。老年男性及长疗程风险高。出现黄疸、大便变浅、尿色深、瘙痒应立即就医。
青霉素过敏：对青霉素或头孢菌素 I 型速发反应禁用。过敏史不明确者用药前过敏评估。过去轻度皮疹反应不是绝对禁忌，但需告知并观察。
抗生素合理使用：阿莫西林克拉维酸非小病轻用药。应严格指征，单纯链球菌感染或社区获得性肺炎常单用阿莫西林足以。DEGAM S3 指南建议谨慎处方。
妊娠：氨基青霉素含阿莫西林克拉维酸妊娠研究充分，严格指征下可用。哺乳：乳汁量少，可哺乳；婴儿可能腹泻或鹅口疮。
监测：长疗程查肝肾功能、血常规。高危患者注意艰难梭菌血性黏液便。教育患者症状消失后仍按疗程服用以防耐药。
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常见问题
为什么阿莫西林还要加克拉维酸？
克拉维酸防止阿莫西林被细菌 β 内酰胺酶酶解。否则对葡萄球菌、流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌等无效。复方保留并扩展了 β 内酰胺酶产生菌的覆盖。
为什么易腹泻？
克拉维酸本身促进肠蠕动，加上抗生素改变菌群，腹泻比阿莫西林单药常见得多。益生菌（布拉氏酵母或乳酸菌）及足量饮水可缓解。血性腹泻须立即就医。
可以与酒精合用吗？
不严格禁忌，适量饮酒对药效影响小。但急性感染时身体本就较弱，不建议饮酒。肝病或疑似肝炎时治疗期间完全禁酒。
什么是 Augmentan 肝炎？
阿莫西林克拉维酸相关罕见胆汁淤积性肝炎，多在结束治疗后 1 至 6 周出现，老年男性与长疗程更常见。症状为黄疸、尿色深、大便变浅、瘙痒。及时诊断预后良好，但终生禁忌再次使用。
参考来源
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