Acide clavulanique
Inhibiteur de bêta lactamase en association avec l'amoxicilline
L'acide clavulanique est un inhibiteur de β lactamase issu du champignon du sol Streptomyces clavuligerus ; il ne possède lui même pratiquement aucune activité antibactérienne, mais bloque les β lactamases bactériennes et élargit ainsi nettement le spectre d'action des aminopénicillines associés. L'acide clavulanique est autorisé exclusivement en associations fixes avec l'amoxicilline (Augmentan, Amoxi Clavulan, nombreux génériques), plus rarement avec la ticarcilline (hospitalier, plus commercialisé en Allemagne). L'association fixe amoxicilline acide clavulanique par voie orale est, depuis les années 1980, l'une des associations antibiotiques les plus prescrites en Europe.
L'association amoxicilline acide clavulanique réunit le large spectre d'une aminopénicilline et la protection contre la dégradation enzymatique. Cela élargit la palette d'indications aux souches productrices de β lactamases de Staphylococcus aureus (hors SARM), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae et Bacteroides fragilis. Dans les recommandations de la Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin et de la Paul Ehrlich Gesellschaft, l'association est de deuxième ou de première intention dans certaines infections respiratoires, cutanées, dentaires et urogénitales.
Mécanisme d'action
Les β lactamases sont des enzymes bactériennes qui hydrolysent le cycle β lactame des pénicillines et des céphalosporines et les inactivent ainsi. De nombreux pathogènes cliniquement pertinents possèdent des β lactamases chromosomiques ou plasmidiques, tels que Staphylococcus aureus (pénicillinase), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae. L'acide clavulanique possède lui même un cycle β lactame, se lie de manière irréversible au site actif de la β lactamase et inactive l'enzyme par modification covalente. On qualifie ce principe d'inhibition suicide.
Contre certaines classes de β lactamases, l'acide clavulanique est toutefois inefficace ou insuffisant. Cela comprend les β lactamases à spectre étendu (BLSE) de classes avancées, les β lactamases AmpC et les carbapénémases. En pratique, cela signifie qu'en présence de germes résistants correspondants, d'autres inhibiteurs de β lactamase tels que l'avibactam, le vaborbactam ou le rélébactam, associés à des céphalosporines ou à des carbapénèmes, doivent être utilisés.
La pharmacocinétique correspond largement à celle de l'amoxicilline. La biodisponibilité orale de l'acide clavulanique est d'environ 60 pour cent, la demi vie d'une heure. L'élimination est principalement rénale, en partie biliaire. La pénétration tissulaire dans les poumons, l'oreille moyenne, les sinus paranasaux, la peau, la prostate et la bile atteint des concentrations thérapeutiquement efficaces.
Indications
- Otite moyenne aiguë en cas d'échec de l'amoxicilline en monothérapie ou en cas de suspicion de germes producteurs de β lactamases
- Rhinosinusite bactérienne aiguë d'intensité moyenne
- Pneumonie communautaire acquise en ambulatoire, de gravité moyenne
- Exacerbation de la bronchite chronique notamment en cas de BPCO avec germes producteurs de β lactamases
- Infection urinaire non compliquée et compliquée, pyélonéphrite par des germes sensibles
- Infections cutanées, morsures et plaies par piqûre (morsures humaines et animales, avec spectre mixte typique de Pasteurella, staphylocoques, anaérobies)
- Infections odontogènes comme abcès, lésions apicales, infections des tissus mous
- Infections gynécologiques et traitement séquentiel après antibiothérapie parentérale
- Ostéomyélite chronique à germes producteurs de β lactamases en association
Posologie et administration
Adultes et adolescents à partir de 40 kg : 500 mg d'amoxicilline plus 125 mg d'acide clavulanique trois fois par jour, ou 875 mg d'amoxicilline plus 125 mg d'acide clavulanique deux fois par jour. Dans les infections sévères, par voie parentérale 2,2 g d'amoxicilline acide clavulanique toutes les 8 à 12 heures par voie intraveineuse.
Enfants de moins de 40 kg : 25 à 45 mg d'amoxicilline par kg et par jour, répartis en 2 à 3 prises ; acide clavulanique correspondant à 6,25 à 10 mg par kg et par jour. Les suspensions pédiatriques sont formulées selon l'âge et le poids.
La prise s'effectue au début du repas, ce qui améliore l'absorption de l'acide clavulanique et accroît la tolérance gastro intestinale. Avaler les comprimés avec une quantité suffisante de liquide, bien agiter la suspension avant utilisation.
Insuffisance rénale : espacer les prises ou réduire la dose pour une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Insuffisance hépatique : pas d'ajustement formel ; en cas d'antécédent d'hépatite induite par l'Augmentan, contre indication. Patients âgés : ajustement prudent de la dose en cas de fonction rénale diminuée.
Effets indésirables
Très fréquents et fréquents : diarrhée (plus fréquente que sous amoxicilline seule, l'acide clavulanique majore l'effet prokinétique), nausées, vomissements, douleurs abdominales, éruption cutanée, candidose vaginale, céphalées.
Peu fréquents : urticaire, prurit, élévation des transaminases hépatiques, colite pseudomembraneuse à Clostridioides difficile, modifications de l'hémogramme comme éosinophilie, thrombocytose, leucopénie réversible, candidoses.
Rares à très rares : anaphylaxie, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), anémie hémolytique, hépatite cholestatique avec ou sans ictère, insuffisance rénale aiguë. L'hépatite cholestatique est une complication particulière de l'acide clavulanique, survenant typiquement 1 à 6 semaines après la fin du traitement, surtout chez l'homme âgé et lors de traitements prolongés.
Exanthème pseudoallergique : lors d'une mononucléose infectieuse (virus Epstein Barr), un exanthème maculopapuleux apparaît chez presque tous les patients traités ; il ne doit pas être interprété comme une véritable allergie à la pénicilline, mais doit être documenté. L'amoxicilline acide clavulanique doit être évitée en cas de suspicion clinique d'infection EBV.
Interactions
- Allopurinol : risque accru d'éruptions cutanées en cas d'administration concomitante
- Méthotrexate : diminution de l'élimination rénale, risque accru de toxicité
- Anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone) : variations de l'INR, contrôles étroits
- Probénécide : ralentit l'élimination rénale de l'amoxicilline, les concentrations plasmatiques augmentent
- Mycophénolate mofétil : concentrations plasmatiques de mycophénolate diminuées, pertinent chez les patients transplantés
- Antibiotiques bactériostatiques (tétracyclines, macrolides, sulfamides) : antagonisme avec l'effet bactéricide
- Contraceptifs oraux : diminution théorique de l'efficacité, clinique controversée ; en cas de diarrhée sous antibiothérapie, méthode barrière complémentaire
Précautions particulières
Hépatite : l'hépatite cholestatique est une complication rare mais importante de l'amoxicilline acide clavulanique. En cas d'antécédent d'hépatite sous cette association, une nouvelle administration est contre indiquée. Chez l'homme âgé et lors de traitements prolongés, le risque est accru. Un ictère, des selles claires, des urines foncées et un prurit doivent être immédiatement explorés médicalement.
Allergie à la pénicilline : contre indiquée en cas de réaction immédiate de type I aux pénicillines ou aux céphalosporines. En cas d'antécédents peu clairs, bilan allergologique avant le traitement. Des réactions exanthémateuses légères antérieures ne constituent pas une contre indication absolue ; l'information et la surveillance sont importantes.
Antibiotic Stewardship : l'amoxicilline acide clavulanique n'est pas un traitement banal. L'association ne doit être utilisée qu'en cas d'indication claire ; dans les infections streptococciques non compliquées ou les pneumonies communautaires, l'amoxicilline en monothérapie suffit souvent. La recommandation S3 actuelle de la DEGAM préconise une prescription restrictive.
Grossesse : les aminopénicillines, y compris l'amoxicilline acide clavulanique, sont bien étudiées pendant la grossesse et possibles en cas d'indication claire. Allaitement : passage dans le lait maternel en faibles quantités, allaitement possible ; chez le nourrisson, diarrhée ou candidose possibles.
Surveillance : en cas de traitement prolongé, bilan hépatique et rénal, hémogramme. Chez les patients à risque d'infection à Clostridioides difficile, attention aux selles glairo sanglantes. Information sur la durée complète du traitement, même après régression des symptômes, pour éviter les résistances.
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Questions fréquentes
Pourquoi ai je besoin d'acide clavulanique en plus de l'amoxicilline ?
L'acide clavulanique protège l'amoxicilline contre la dégradation enzymatique par les β lactamases bactériennes. Sans cette protection, l'amoxicilline serait inefficace contre de nombreux germes tels que staphylocoques, Haemophilus ou Moraxella. L'association conserve tout le spectre d'action et l'étend en outre aux souches productrices de β lactamases.
Pourquoi ai je si souvent la diarrhée ?
L'acide clavulanique a un effet prokinétique propre sur l'intestin ; en outre, l'antibiothérapie modifie la flore intestinale. C'est pourquoi la diarrhée est nettement plus fréquente sous amoxicilline acide clavulanique que sous amoxicilline seule. Les probiotiques comme Saccharomyces boulardii ou les lactobacilles peuvent soulager les troubles ; un apport hydrique abondant aide également. Des diarrhées sanglantes imposent une évaluation médicale immédiate.
Puis je associer l'amoxicilline acide clavulanique à l'alcool ?
L'association n'est pas strictement contre indiquée, l'antibiothérapie n'est pas notablement affectée par une consommation modérée d'alcool. Pendant une infection aiguë, l'organisme est toutefois déjà affaibli ; une charge supplémentaire par l'alcool est déconseillée. En cas d'hépatopathie préexistante ou de suspicion d'hépatite sous traitement, il faut renoncer à l'alcool pendant toute la durée du traitement.
Qu'est ce que l'hépatite à l'Augmentan ?
Une inflammation hépatique rare, le plus souvent cholestatique, sous amoxicilline acide clavulanique. Elle survient typiquement 1 à 6 semaines après la fin du traitement, plus fréquemment chez l'homme âgé et lors de traitements prolongés. Les symptômes sont ictère, urines foncées, selles claires et prurit. Le pronostic est en général bon en cas de diagnostic précoce, mais une nouvelle administration est contre indiquée à vie.
Sources
- EMA, Agence européenne des médicaments
- AWMF, recommandations S3 Infections respiratoires et urinaires
- Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie
- Gelbe Liste, profil de l'acide clavulanique
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