Clavulansäure
Beta Laktamase Inhibitor in Kombination mit Amoxicillin
Clavulansäure ist ein β Laktamase Inhibitor aus dem Bodenpilz Streptomyces clavuligerus, der selbst praktisch keine antibakterielle Wirkung entfaltet, aber β Laktamasen der Bakterien blockiert und damit das Wirkspektrum kombinierter Aminopenicilline deutlich erweitert. Zugelassen ist Clavulansäure ausschließlich in fixen Kombinationen mit Amoxicillin (Augmentan, Amoxi Clavulan, zahlreiche Generika), selten auch mit Ticarcillin (stationär, nicht mehr in Deutschland vertrieben). Die orale Amoxicillin Clavulansäure Fixkombination ist seit den 1980er Jahren eine der am häufigsten verordneten Antibiotika Kombinationen in Europa.
Die Kombination Amoxicillin Clavulansäure verbindet das breite Spektrum eines Aminopenicillins mit dem Schutz vor enzymatischem Abbau. Das erweitert die Indikationspalette um β Laktamase bildende Stämme von Staphylococcus aureus (außer MRSA), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae und Bacteroides fragilis. In Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und der Paul Ehrlich Gesellschaft ist die Kombination bei bestimmten Atemwegs, Haut, Zahn und urogenitalen Infekten zweite oder erste Wahl.
Wirkmechanismus
β Laktamasen sind bakterielle Enzyme, die den β Laktamring von Penicillinen und Cephalosporinen hydrolytisch spalten und damit inaktivieren. Viele klinisch relevante Erreger besitzen chromosomale oder plasmidkodierte β Laktamasen, etwa Staphylococcus aureus (Penicillinase), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae. Clavulansäure besitzt selbst einen β Laktamring, bindet irreversibel an das aktive Zentrum der β Laktamase und inaktiviert das Enzym durch kovalente Modifikation. Man bezeichnet dieses Prinzip als Selbstmord Inhibition.
Gegen bestimmte Klassen von β Laktamasen ist Clavulansäure jedoch unwirksam oder unzureichend. Dazu gehören Extended Spectrum β Lactamases (ESBL) fortgeschrittener Klassen, AmpC β Laktamasen und Carbapenemasen. In der Praxis bedeutet dies, dass bei entsprechend resistenten Erregern andere β Laktamase Inhibitoren wie Avibactam, Vaborbactam oder Relebactam kombiniert mit Cephalosporinen oder Carbapenemen eingesetzt werden müssen.
Die Pharmakokinetik entspricht weitgehend der des Amoxicillins. Die orale Bioverfügbarkeit der Clavulansäure liegt bei etwa 60 Prozent, die Halbwertszeit bei 1 Stunde. Die Elimination erfolgt überwiegend renal, teils auch biliär. Gewebepenetration in Lunge, Mittelohr, Nasennebenhöhlen, Haut, Prostata und Galle ist in therapeutisch relevanten Konzentrationen gewährleistet.
Anwendungsgebiete
- Akute Otitis media bei Therapieversagen auf Amoxicillin Monotherapie oder bei β Laktamase verdächtigen Erregern
- Akute bakterielle Rhinosinusitis mittelschwerer Ausprägung
- Community acquired Pneumonie ambulant erworbene, mittelschwere Verläufe
- Exazerbation der chronischen Bronchitis insbesondere bei COPD mit β Laktamase bildenden Erregern
- Unkomplizierter und komplizierter Harnwegsinfekt, Pyelonephritis bei entsprechend empfindlichen Erregern
- Hautinfekte, Biss und Stichwunden (Mensch und Tierbisse mit typischem Mischspektrum aus Pasteurella, Staphylokokken, Anaerobiern)
- Odontogene Infekte wie Abszesse, Wurzelentzündungen, Weichteilinfektionen
- Gynäkologische Infektionen und Sequenztherapie nach parenteraler Antibiose
- Chronisches Osteomyelitis bei β Laktamase Bildnern in Kombinationstherapie
Dosierung und Einnahme
Erwachsene und Jugendliche ab 40 kg: 500 mg Amoxicillin plus 125 mg Clavulansäure dreimal täglich oder 875 mg Amoxicillin plus 125 mg Clavulansäure zweimal täglich. Bei schweren Infekten parenteral 2,2 g Amoxicillin Clavulansäure alle 8 bis 12 Stunden intravenös.
Kinder unter 40 kg: 25 bis 45 mg Amoxicillin pro kg pro Tag, aufgeteilt in 2 bis 3 Einzeldosen, Clavulansäure entsprechend 6,25 bis 10 mg pro kg pro Tag. Pädiatrische Suspensionen sind nach Alter und Gewicht formuliert.
Die Einnahme erfolgt zu Beginn einer Mahlzeit, was die Resorption der Clavulansäure verbessert und die gastrointestinale Verträglichkeit erhöht. Tabletten mit ausreichend Flüssigkeit schlucken, Suspension vor Gebrauch gut schütteln.
Niereninsuffizienz: Dosisintervall verlängern oder Dosis reduzieren bei Kreatinin Clearance unter 30 ml/min. Leberinsuffizienz: keine formale Anpassung, bei Vorgeschichte einer Augmentan induzierten Hepatitis Kontraindikation. Ältere Patienten: vorsichtige Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion.
Nebenwirkungen
Sehr häufig und häufig: Diarrhoe (häufiger als unter Amoxicillin allein, Clavulansäure steigert die motilitätsfördernde Wirkung), Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschlag, vaginale Candidose, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Urtikaria, Juckreiz, Erhöhung der Lebertransaminasen, pseudomembranöse Kolitis durch Clostridioides difficile, Blutbildveränderungen wie Eosinophilie, Thrombozytose, reversible Leukopenie, Candidamykosen.
Selten bis sehr selten: Anaphylaxie, Stevens Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), hämolytische Anämie, cholestatische Hepatitis mit oder ohne Ikterus, akutes Nierenversagen. Die cholestatische Hepatitis ist eine besondere Komplikation von Clavulansäure und tritt typischerweise 1 bis 6 Wochen nach Therapieende auf, vor allem bei älteren Männern und längerer Therapiedauer.
Pseudoallergisches Exanthem: Bei infektiöser Mononukleose (Epstein Barr Virus) tritt ein makulopapulöses Exanthem bei fast allen Behandelten auf, das nicht als echte Penicillinallergie zu werten ist, aber dokumentiert werden sollte. Amoxicillin Clavulansäure sollte bei klinischem Verdacht auf EBV Infektion vermieden werden.
Wechselwirkungen
- Allopurinol: erhöhtes Risiko für Hautausschläge bei gleichzeitiger Anwendung
- Methotrexat: reduzierte renale Elimination, Toxizitätsrisiko steigt
- Orale Antikoagulantien (Warfarin, Phenprocoumon): INR Schwankungen, engmaschige Kontrollen
- Probenecid: verlangsamt renale Elimination von Amoxicillin, Plasmaspiegel steigen
- Mycophenolatmofetil: reduzierte Plasmaspiegel Mycophenolat, Relevanz bei Transplantierten
- Bakteriostatische Antibiotika (Tetracycline, Makrolide, Sulfonamide): Antagonismus zur bakteriziden Wirkung
- Orale Kontrazeptiva: theoretische Wirkungsminderung klinisch umstritten, bei Durchfall während Antibiose zusätzliche Barrieremethode
Besondere Hinweise
Hepatitis: Die cholestatische Hepatitis ist eine seltene, aber wichtige Komplikation von Amoxicillin Clavulansäure. Bei früherer Hepatitis unter dieser Kombination ist eine erneute Gabe kontraindiziert. Bei älteren Männern und längerer Therapiedauer ist das Risiko erhöht. Ikterus, heller Stuhl, dunkler Urin und Juckreiz sollen sofort ärztlich abgeklärt werden.
Penicillinallergie: kontraindiziert bei Typ I Sofortreaktion gegen Penicilline oder Cephalosporine. Bei unklarer Anamnese allergologische Abklärung vor Therapie. Milde Exanthemreaktionen in der Vergangenheit stellen keine absolute Kontraindikation dar, eine Aufklärung und Beobachtung ist wichtig.
Antibiotic Stewardship: Amoxicillin Clavulansäure ist keine Bagatelltherapie. Die Kombination soll nur bei klarer Indikation eingesetzt werden, bei unkomplizierten Streptokokkeninfekten oder ambulant erworbenen Pneumonien reicht Amoxicillin Monotherapie oft aus. Die aktuelle S3 Leitlinie der DEGAM rät zur zurückhaltenden Verordnung.
Schwangerschaft: Aminopenicilline einschließlich Amoxicillin Clavulansäure sind in der Schwangerschaft gut untersucht und bei klarer Indikation möglich. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch in geringen Mengen, Stillen möglich, beim Säugling Durchfall oder Soor möglich.
Monitoring: bei längerer Therapie Leber und Nierenwerte, Blutbild. Bei Risikopatienten für Clostridioides difficile Assoziation Aufmerksamkeit für blutig schleimige Stühle. Aufklärung über vollständige Therapiedauer auch nach Symptomrückgang zur Resistenzvermeidung.
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Häufig gestellte Fragen
Wofür brauche ich die Clavulansäure zusätzlich zum Amoxicillin?
Clavulansäure schützt Amoxicillin vor enzymatischem Abbau durch β Laktamasen der Bakterien. Ohne diesen Schutz wäre Amoxicillin bei vielen Erregern wie Staphylokokken, Haemophilus oder Moraxella unwirksam. Die Kombination behält das ganze Wirkspektrum und erweitert es zusätzlich um β Laktamase bildende Stämme.
Warum bekomme ich so häufig Durchfall?
Clavulansäure hat einen eigenen motilitätsfördernden Effekt auf den Darm, zusätzlich verändert die Antibiose die Darmflora. Deshalb ist Durchfall unter Amoxicillin Clavulansäure deutlich häufiger als unter Amoxicillin allein. Probiotika wie Saccharomyces boulardii oder Laktobazillen können die Beschwerden lindern, reichlich Flüssigkeit hilft ebenfalls. Blutige Durchfälle erfordern sofortige ärztliche Abklärung.
Darf ich Amoxicillin Clavulansäure mit Alkohol kombinieren?
Die Kombination ist nicht streng kontraindiziert, die Antibiose wird durch mäßigen Alkoholkonsum nicht wesentlich beeinflusst. Während einer akuten Infektion ist der Körper aber ohnehin geschwächt, eine Belastung durch Alkohol nicht empfehlenswert. Bei Lebervorerkrankung oder Verdacht auf Hepatitis unter Therapie sollten Sie während der gesamten Therapie auf Alkohol verzichten.
Was ist die Augmentan Hepatitis?
Eine seltene, meist cholestatisch verlaufende Leberentzündung unter Amoxicillin Clavulansäure. Sie tritt typischerweise 1 bis 6 Wochen nach Therapieende auf, häufiger bei älteren Männern und längerer Therapiedauer. Symptome sind Ikterus, dunkler Urin, heller Stuhl und Juckreiz. Die Prognose ist bei rechtzeitiger Diagnose meist gut, eine erneute Gabe ist jedoch lebenslang kontraindiziert.
Quellen
- EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur
- AWMF, S3 Leitlinien Atemwegs und Harnwegsinfekte
- Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie
- Gelbe Liste, Clavulansäure Wirkstoffprofil
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