Éthinylestradiol

Œstrogène synthétique dans les contraceptifs hormonaux

L'éthinylestradiol est un œstrogène synthétique connu depuis la fin des années 1930 et utilisé depuis les années 1960 comme composant central de la plupart des contraceptifs hormonaux combinés. La modification chimique au niveau de l'atome de carbone C17 (introduction d'un groupe éthinyle) rend la substance active par voie orale, car elle résiste mieux au métabolisme de premier passage hépatique que l'œstradiol naturel. L'éthinylestradiol est utilisé dans des préparations combinées avec des progestatifs tels que lévonorgestrel, désogestrel, drospirénone, diénogest ou acétate de chlormadinone.

En Allemagne, de nombreuses préparations combinées contenant de l'éthinylestradiol sont disponibles, allant de classiques comme Microgynon et Valette à des préparations modernes contenant 20 ou 30 µg d'éthinylestradiol par comprimé. La dose a été considérablement réduite au fil des décennies afin de diminuer les effets indésirables et les risques thromboemboliques. La contraception orale moderne utilise presque exclusivement des doses comprises entre 15 et 35 µg ; les préparations à dose plus élevée sont réservées à des indications rares comme l'acné, l'hyperandrogénie ou les troubles du cycle.

Mécanisme d'action

L'éthinylestradiol se lie avec une haute affinité aux récepteurs des œstrogènes α et β, active la transcription de gènes œstrogénodépendants et module l'axe hypothalamo hypophysaire. En association avec un progestatif, l'administration quotidienne supprime la libération pulsatile de GnRH et donc la sécrétion de LH et de FSH. La maturation folliculaire est bloquée et le moment de l'ovulation n'est pas atteint. La composante progestative épaissit en outre la glaire cervicale et diminue la réceptivité de l'endomètre.

Le principe contraceptif est ainsi triple : inhibition de l'ovulation, modification de la glaire cervicale et transformation endométriale avec réduction de la capacité de nidation. La sécurité contraceptive des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinylestradiol, en cas d'utilisation correcte, correspond à un indice de Pearl inférieur à 0,5, mais en pratique, avec oublis occasionnels, elle se situe entre 5 et 9.

Outre l'effet contraceptif, l'éthinylestradiol influence de nombreuses protéines hépatiques. Il augmente la synthèse des facteurs de coagulation, de l'angiotensinogène, de la SHBG, de la transferrine, de la thyroxine binding globulin et de la cortisol binding globulin. Ces modifications expliquent à la fois la tendance accrue aux thromboembolies et les effets sur la pression artérielle et les paramètres thyroïdiens. Parallèlement, l'éthinylestradiol abaisse la testostérone libre par augmentation de la SHBG, ce qui permet son utilisation dans l'acné et l'hirsutisme.

Indications

• Contraception hormonale combinée chez les femmes en âge de procréer sans facteurs de risque
• Régulation du cycle en cas de polyménorrhée, dysménorrhée, hyperménorrhée
• Acné et hirsutisme avec hyperandrogénie, en association avec des progestatifs à action antiandrogène
• Kystes ovariens fonctionnels pour éviter la formation de nouveaux kystes
• Endométriose pour soulager les douleurs liées au cycle
• Décalage menstruel dans des situations exceptionnelles lors d'une prise régulière

Pour le traitement hormonal substitutif pur à la ménopause, l'éthinylestradiol n'est pas utilisé en raison de son profil hépatique défavorable ; on emploie alors de l'œstradiol bioidentique ou des œstrogènes conjugués.

Posologie et administration

Préparations combinées : selon la formulation, 15, 20, 30 ou 35 µg d'éthinylestradiol par jour pendant 21 à 28 jours. La prise s'effectue chaque jour à la même heure, généralement le soir, afin de minimiser les nausées. Pour les plaquettes de 28 jours, les 4 à 7 derniers comprimés sont des placebos ; pour les plaquettes de 21 jours, une pause de sept jours suit.

Le cycle commence le premier jour des règles ou, après avis médical, le premier dimanche. Lors du passage d'une autre préparation hormonale, la nouvelle préparation doit être commencée sans interruption. Après un avortement ou un accouchement sans allaitement, la prise débute généralement entre le 21e et le 28e jour.

En cas d'oubli : si moins de 12 heures se sont écoulées, prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre la prise comme d'habitude. Au delà de 12 heures, la sécurité contraceptive peut être compromise ; selon la semaine de prise, une protection complémentaire par méthode barrière pendant 7 jours est recommandée, et il convient éventuellement de continuer jusqu'à la prochaine pause. La conduite exacte dépend du protocole de la notice concernée.

Insuffisance hépatique : contre indiquée en cas d'atteinte sévère. Insuffisance rénale : pas d'adaptation formelle, mais prudence en cas de néphropathie associée à une hypertension. Patientes âgées et fumeuses de plus de 35 ans : les pilules combinées sont contre indiquées en raison d'un risque cardiovasculaire nettement accru ; préférer des méthodes alternatives.

Effets indésirables

Très fréquents et fréquents : saignements intermenstruels surtout pendant les premiers mois, nausées, céphalées, tension mammaire, variations de poids, sautes d'humeur, diminution de la libido, acné ou amélioration de l'acné selon le progestatif associé, rétention hydrique, pertes vaginales.

Peu fréquents : migraine, dépression, vertiges, élévation de la pression artérielle, galactorrhée, chloasma, tumeurs hépatiques (rares mais rapportées), affections de la vésicule biliaire, intolérance aux lentilles de contact.

Rares à très rares mais graves : thromboembolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), thromboembolies artérielles (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral), hypertension, tumeurs hépatiques, hépatite, aggravation d'une migraine avec aura, troubles visuels.

Risque thromboembolique : le risque est maximal au cours de la première année d'utilisation, en cas de surpoids, de tabagisme, de thrombophilie (facteur V Leiden, mutation de la prothrombine), d'immobilisation prolongée et avec des progestatifs de troisième ou quatrième génération (désogestrel, gestodène, drospirénone). Les préparations à base de lévonorgestrel ou de noréthistérone présentent le risque thromboembolique le plus faible.

Interactions

• Inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, éfavirenz, névirapine) : diminution marquée des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol, sécurité contraceptive compromise, utiliser une alternative
• Inhibiteurs de la protéase du VIH et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : effets variables, évaluation individuelle
• Antibiotiques (amoxicilline, tétracyclines, macrolides) : cliniquement le plus souvent non pertinent, en cas de diarrhée ou de vomissements utiliser une méthode barrière. La rifampicine et la rifabutine constituent les exceptions pertinentes
• Anticoagulants : l'effet de la warfarine peut être modifié, contrôles de l'INR nécessaires
• Antihypertenseurs : l'éthinylestradiol peut augmenter la pression artérielle, adapter si besoin le traitement antihypertenseur
• Lamotrigine : l'éthinylestradiol abaisse les taux de lamotrigine, risque d'augmentation des crises
• Hormones thyroïdiennes : liaison accrue à la TBG, contrôle de la TSH et adaptation posologique en cas de traitement substitutif

Précautions particulières

Contre indications : antécédent ou épisode actuel de thromboembolie veineuse ou artérielle, affection cérébrovasculaire, migraine avec aura, hypertension non traitée, diabète avec atteintes vasculaires, tumeurs malignes hormonodépendantes, insuffisance hépatique sévère, tumeurs hépatiques, saignement génital inexpliqué, grossesse connue, tabagisme chez la femme de plus de 35 ans, obésité sévère (IMC supérieur à 35), thrombophilie.

Conseil et information : avant la première prescription, anamnèse détaillée portant sur les facteurs de risque thromboembolique, mesure de la pression artérielle, tabagisme, IMC. Un contrôle annuel au cabinet médical avec prise de pression est la norme. Documenter et expliquer les risques et signes d'alerte d'une thrombose (douleur unilatérale de la jambe, gonflement, dyspnée, douleur thoracique).

Grossesse : contre indiquée ; en cas de grossesse confirmée, arrêter immédiatement. Contrairement à d'anciennes hypothèses, il n'existe aucun indice de tératogénicité en cas de prise accidentelle en début de grossesse. Allaitement : l'éthinylestradiol peut réduire la lactation ; préférer une pilule progestative seule ou d'autres méthodes non hormonales durant les 6 premiers mois du post partum.

Interventions chirurgicales et immobilisation : en cas d'intervention chirurgicale majeure planifiée et d'immobilisation prolongée, arrêter la pilule combinée 4 à 6 semaines avant et passer à une alternative afin de minimiser le risque thrombotique. Après mobilisation, le traitement peut être repris après 2 semaines.

Surveillance : pression artérielle semestrielle à annuelle, plus fréquemment en présence de facteurs de risque. Examens de laboratoire tels que bilan hépatique, lipides, glucose selon l'anamnèse. Mammographie et dépistage du cancer conformément aux programmes de prévention correspondant à l'âge.

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Questions fréquentes

Sources

• EMA, Agence européenne des médicaments
• AWMF, recommandation S3 sur la contraception hormonale
• Gelbe Liste, profil de l'éthinylestradiol
• BfArM, Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux