Ethinylestradiol

Synthetisches Östrogen in hormonellen Kontrazeptiva

Ethinylestradiol ist ein synthetisches Östrogen, das seit den späten 1930er Jahren bekannt ist und seit den 1960er Jahren als zentraler Bestandteil der meisten kombinierten hormonellen Kontrazeptiva dient. Die chemische Modifikation am C17 Kohlenstoffatom (Einführung einer Ethinylgruppe) macht die Substanz oral wirksam, weil sie den First Pass Metabolismus der Leber besser übersteht als natürliches Östradiol. Ethinylestradiol wird in Kombinationspräparaten mit Gestagenen wie Levonorgestrel, Desogestrel, Drospirenon, Dienogest oder Chlormadinonacetat verwendet.

In Deutschland sind zahlreiche Kombinationspräparate mit Ethinylestradiol verfügbar, von Klassikern wie Microgynon und Valette bis zu modernen Zubereitungen mit 20 oder 30 µg Ethinylestradiol pro Tablette. Die Dosis wurde im Lauf der Jahrzehnte deutlich reduziert, um Nebenwirkungen und thromboembolische Risiken zu senken. Die moderne orale Kontrazeption nutzt fast ausschließlich Dosen zwischen 15 und 35 µg, höher dosierte Zubereitungen sind seltenen Indikationen wie Akne, Hyperandrogenämie oder Blutungsstörungen vorbehalten.

Wirkmechanismus

Ethinylestradiol bindet hochaffin an den Östrogenrezeptor α und β, aktiviert die Transkription östrogenabhängiger Gene und moduliert die hypothalamisch hypophysäre Achse. In Kombination mit einem Gestagen unterdrückt die tägliche Zufuhr die pulsatile GnRH Freisetzung und damit die LH und FSH Sekretion. Die Follikelreifung bleibt aus, der Ovulationszeitpunkt wird nicht erreicht. Der Gestagenanteil verdickt zusätzlich den Zervixschleim und vermindert die Aufnahmebereitschaft des Endometriums.

Das kontrazeptive Prinzip ist damit dreifach: Hemmung der Ovulation, Veränderung der Zervixmukosität und endometriale Umwandlung mit reduzierter Einnistungsfähigkeit. Die kontrazeptive Sicherheit kombinierter oraler Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol liegt bei korrekter Anwendung im Pearl Index bei unter 0,5, in der Praxis mit gelegentlichem Vergessen jedoch bei 5 bis 9.

Neben der kontrazeptiven Wirkung beeinflusst Ethinylestradiol zahlreiche hepatische Proteine. Es steigert die Synthese von Gerinnungsfaktoren, Angiotensinogen, SHBG, Transferrin, Thyroxin Binding Globulin und Cortisol Binding Globulin. Diese Veränderungen erklären sowohl die vermehrte Thromboembolieneigung als auch Effekte auf Blutdruck und Schilddrüsenwerte. Gleichzeitig senkt Ethinylestradiol das freie Testosteron durch SHBG Anstieg, was den Einsatz bei Akne und Hirsutismus möglich macht.

Anwendungsgebiete

• Kombinierte hormonelle Kontrazeption bei gebärfähigen Frauen ohne Risikofaktoren
• Zyklusregulierung bei Polymenorrhoe, Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe
• Akne und Hirsutismus mit Hyperandrogenämie in Kombination mit antiandrogen wirkenden Gestagenen
• Funktionelle Ovarialzysten zur Vermeidung neuer Zysten
• Endometriose zur Linderung zyklusabhängiger Beschwerden
• Menstruationsverschiebung in Ausnahmesituationen bei regelmäßiger Einnahme

Für die reine Hormonersatztherapie in der Menopause wird Ethinylestradiol wegen des ungünstigeren hepatischen Profils nicht verwendet, dort kommen bioidentisches Östradiol oder konjugierte Östrogene zum Einsatz.

Dosierung und Einnahme

Kombinationspräparate: je nach Zubereitung 15, 20, 30 oder 35 µg Ethinylestradiol täglich über 21 bis 28 Tage. Die Einnahme erfolgt täglich zur gleichen Uhrzeit, meist abends, um Übelkeit zu minimieren. Bei 28 Tage Packungen sind die letzten 4 bis 7 Tabletten Placebo, bei 21 Tage Packungen folgt eine siebentägige Pause.

Der Zyklus beginnt am ersten Tag der Menstruation oder nach Rücksprache am ersten Sonntag. Beim Umstieg von einem anderen hormonellen Präparat soll das neue Präparat nahtlos begonnen werden. Nach Abbruch einer Schwangerschaft oder einer Geburt ohne Stillen beginnt die Einnahme in der Regel zwischen dem 21. und 28. Tag.

Bei vergessener Einnahme: wenn weniger als 12 Stunden vergangen sind, Tablette sofort nachnehmen, weitere Einnahme wie gewohnt. Bei über 12 Stunden kann die kontrazeptive Sicherheit eingeschränkt sein, je nach Einnahmewoche 7 Tage Zusatzschutz mit Barrieremethode und gegebenenfalls Durchhalten bis zur nächsten Pause. Die genaue Handhabung richtet sich nach dem Protokoll der jeweiligen Packungsbeilage.

Leberinsuffizienz: bei schwerer Einschränkung kontraindiziert. Niereninsuffizienz: keine formale Anpassung, jedoch Vorsicht bei hypertonieassoziierter Nephropathie. Ältere Patienten und Raucherinnen über 35 Jahre: kombinierte Pillen kontraindiziert wegen deutlich erhöhten kardiovaskulären Risikos, alternative Methoden bevorzugen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig: Zwischenblutungen besonders in den ersten Monaten, Übelkeit, Kopfschmerzen, Brustspannen, Gewichtsveränderungen, Stimmungsschwankungen, verminderte Libido, Akne oder Akne Besserung je nach Gestagenpartner, Flüssigkeitsretention, Vaginalausfluss.

Gelegentlich: Migräne, Depression, Schwindel, Blutdruckanstieg, Galaktorrhoe, Chloasma, Lebertumoren (selten, aber berichtet), Gallenblasenerkrankungen, Kontaktlinsen Unverträglichkeit.

Selten bis sehr selten, aber schwerwiegend: venöse Thromboembolien (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie), arterielle Thromboembolien (Myokardinfarkt, Schlaganfall), Hypertonie, Lebertumoren, Hepatitis, Verschlechterung einer Migräne mit Aura, Sehstörungen.

Thromboembolierisiko: Das Risiko ist am höchsten im ersten Jahr der Einnahme, bei Übergewicht, Rauchen, Thrombophilie (Faktor V Leiden, Prothrombinmutation), längerer Immobilisierung und bei Gestagenpartnern der dritten oder vierten Generation (Desogestrel, Gestoden, Drospirenon). Präparate mit Levonorgestrel oder Norethisteron haben das niedrigste thromboembolische Risiko.

Wechselwirkungen

• Enzyminduktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut, Efavirenz, Nevirapin): deutliche Reduktion der Ethinylestradiol Plasmaspiegel, kontrazeptive Sicherheit gefährdet, Alternative nutzen
• HIV Proteaseinhibitoren und Nonnukleosidische Reverse Transkriptase Hemmer: unterschiedliche Effekte, individuelle Abklärung
• Antibiotika (Amoxicillin, Tetracycline, Makrolide): klinisch meist nicht relevant, bei Durchfall und Erbrechen Barrieremethode ergänzen. Rifampicin und Rifabutin sind die relevanten Ausnahmen
• Antikoagulantien: Wirkung von Warfarin kann verändert sein, INR Kontrollen
• Antihypertensiva: Ethinylestradiol kann den Blutdruck erhöhen, gegebenenfalls Anpassung der antihypertensiven Therapie
• Lamotrigin: Ethinylestradiol senkt Lamotrigin Spiegel, Anfallsanstieg möglich
• Schilddrüsenhormone: erhöhte TBG Bindung, bei Substitutionstherapie TSH Kontrolle und Dosisanpassung

Besondere Hinweise

Kontraindikationen: stattgehabte oder aktuelle venöse oder arterielle Thromboembolie, zerebrovaskuläre Erkrankung, Migräne mit Aura, unbehandelte Hypertonie, Diabetes mit Gefäßschäden, hormonabhängige Malignome, schwere Leberfunktionsstörung, Lebertumore, ungeklärte genitale Blutung, bekannte Schwangerschaft, Rauchen bei Frauen über 35 Jahre, schwere Adipositas (BMI über 35), Thrombophilie.

Beratung und Aufklärung: Vor Erstverordnung ausführliche Anamnese mit Fokus auf Thromboembolie Risikofaktoren, Blutdruckmessung, Rauchverhalten, BMI. Jährliche Kontrolle in der ärztlichen Praxis mit Blutdruckmessung ist Standard. Risiken und Warnzeichen einer Thrombose (einseitiger Beinschmerz, Schwellung, Atemnot, Thoraxschmerz) dokumentieren und aufklären.

Schwangerschaft: kontraindiziert, bei festgestellter Schwangerschaft sofort absetzen. Im Gegensatz zu älteren Hypothesen gibt es keine Hinweise auf Teratogenität bei versehentlicher Einnahme in der Frühschwangerschaft. Stillzeit: Ethinylestradiol kann die Milchbildung reduzieren, reine Gestagenpille oder andere nichthormonelle Methoden in den ersten 6 Monaten post partum bevorzugen.

Operationen und Immobilisierung: bei geplanten größeren Operationen und längerer Immobilisierung kombinierte Pille 4 bis 6 Wochen vorher absetzen und auf Alternative umsteigen, um das Thromboserisiko zu minimieren. Nach der Mobilisierung kann die Therapie nach 2 Wochen wiederaufgenommen werden.

Monitoring: Blutdruck halbjährlich bis jährlich, bei Risikofaktoren häufiger. Laboruntersuchungen wie Leberwerte, Lipide, Glukose bei entsprechender Anamnese. Mammographie und Krebsvorsorge gemäß altersgerechten Vorsorgeprogrammen.

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Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur
• AWMF, S3 Leitlinie Hormonelle Empfängnisverhütung
• Gelbe Liste, Ethinylestradiol Wirkstoffprofil
• BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte