Sotorasib: primer inhibidor de KRAS G12C en CPNM
Sotorasib (nombre comercial Lumykras en la UE, Lumakras en EE. UU.) es el primer fármaco dirigido contra la mutación KRAS G12C. KRAS pertenece a la familia de los protooncogenes RAS y es uno de los genes mutados con más frecuencia en tumores sólidos. La mutación puntual G12C, en la que la glicina en posición 12 se sustituye por cisteína, se encuentra en aproximadamente el 13 % de los cánceres de pulmón no microcítico (CPNM) y en parte de los cánceres colorrectales.
Hasta la aprobación del sotorasib, KRAS se consideró durante mucho tiempo undruggable, es decir, inaccesible a los inhibidores clásicos. Solo el descubrimiento de un bolsillo reactivo en la posición G12C mutada, accesible únicamente en la forma inactiva unida a GDP de KRAS, permitió desarrollar inhibidores covalentes. Sotorasib se aprobó en EE. UU. en 2021 y en la UE en 2022 para el CPNM pretratado con mutación KRAS G12C.
Mecanismo de acción
KRAS funciona como un interruptor molecular entre una forma activa (unida a GTP) y otra inactiva (unida a GDP). En la forma activa, KRAS activa vías de señalización como RAF, MEK y ERK que rigen el crecimiento y la proliferación celular. Mutaciones como G12C mantienen KRAS predominantemente en la forma activa, lo que conduce a un crecimiento tumoral incontrolado.
Sotorasib aprovecha la cadena lateral cisteína exclusiva de la mutación G12C como diana. La sustancia se une de forma covalente e irreversible a esta cisteína en la forma de KRAS unida a GDP. Así, KRAS queda fijado en la forma inactiva, no es posible el cambio a la forma activa y se interrumpe la cascada de señalización aguas abajo.
Clínicamente, el estudio de fase 2 CodeBreaK 100 mostró una tasa de respuesta tumoral de aproximadamente el 37 % y una mediana de supervivencia libre de progresión de unos 6,8 meses en CPNM KRAS G12C positivo pretratado.
Indicaciones
- Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico pretratado: con mutación KRAS G12C confirmada, tras al menos un tratamiento sistémico previo
- Cáncer colorrectal: en combinación con panitumumab aprobado en EE. UU., en evaluación en la UE o bajo ensayos
- Otros tumores sólidos KRAS G12C positivos: ensayos en cáncer de páncreas, endometrio, colangiocarcinoma
Es siempre requisito la confirmación de la mutación KRAS G12C mediante diagnóstico molecular validado (NGS o pruebas basadas en PCR).
Posología y administración
Dosis estándar: 960 mg una vez al día por vía oral, de forma continua, hasta progresión o toxicidad inaceptable.
La dosis de 960 mg corresponde a 8 comprimidos de 120 mg cada uno, tomados a la misma hora. Tomar independientemente de las comidas. Los comprimidos pueden tragarse o dispersarse en agua, lo que facilita la toma con dificultades de deglución.
Dosis olvidada: si quedan menos de 6 horas hasta la siguiente toma habitual, omitir; si no, tomarla.
Reducciones de dosis: ante efectos adversos específicos (hepatotoxicidad, neumonitis, molestias digestivas), se reduce la dosis por escalones a 480 o 240 mg. Ante recurrencias, considerar suspender.
Efectos adversos
Muy frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, elevación de ALT y AST, hepatotoxicidad, tos.
Frecuentes: anemia, edemas periféricos, neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial), fosfatasa alcalina elevada, hiponatremia, bilirrubina elevada, infecciones respiratorias.
Poco frecuentes: hepatitis aguda hasta insuficiencia hepática, neumonitis grave que requiere interrupción, prolongación del QT.
Raros: síndrome de Stevens Johnson, reacciones cutáneas graves.
Hepatotoxicidad:
- Más frecuente tras inhibidores de punto de control inmunitario
- Control estrecho de transaminasas (AST, ALT, FA, bilirrubina) cada 1 a 3 semanas durante 3 meses, luego mensual
- Ante elevación marcada: interrupción, reducción de dosis o corticoterapia
Neumonitis:
- Síntomas: tos nueva, disnea, fiebre
- Imagen: TC de alta resolución ante sospecha
- Tratamiento: pausa, corticoides, posible suspensión definitiva
Interacciones
Sotorasib es sustrato de CYP3A4, glicoproteína P y BCRP, e inhibidor de CYP3A4 y P-gp.
- Inhibidores fuertes del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir): aumento de concentraciones, precaución o reducción de dosis
- Inductores fuertes del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): caída de concentraciones, evitar la asociación si es posible
- Antisecretores ácidos (IBP, anti-H2, antiácidos): menor absorción de sotorasib, antiácidos con 4 horas de intervalo, evitar IBP si es posible o sustituir por famotidina con intervalo
- Sustratos de P-gp con margen estrecho (digoxina, dabigatrán): aumento de niveles, monitorización estrecha
- Otros sustratos de CYP3A4: sotorasib induce CYP3A4 débilmente; pueden caer niveles de midazolam, anticonceptivos orales o ciertas estatinas
- Sustancias que prolongan el QT: prolongación aditiva, controles ECG
Consideraciones especiales
Embarazo: contraindicado, teratógeno según estudios animales. Las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción fiable durante el tratamiento y al menos 7 días tras el fin.
Lactancia: no recomendada.
Pretratamiento con inhibidores de punto de control inmunitario: hepatotoxicidad mucho más frecuente; se recomienda un intervalo, idealmente de al menos 6 semanas antes de iniciar sotorasib.
Controles previos al tratamiento: confirmación molecular de la mutación KRAS G12C, transaminasas, estado pulmonar, ECG, prueba de embarazo.
Resistencia: las resistencias secundarias surgen a menudo por mutaciones puntuales en KRAS o activación de vías paralelas. Se investigan combinaciones con inhibidores de MEK, EGFR o inmunoterapia.
Calidad de vida: sotorasib es una terapia oral ambulatoria. Los pacientes refieren tolerancia aceptable y buena integración en el día a día, sobre todo frente a la quimioterapia clásica.
Sustancias relacionadas
- Dasatinib, inhibidor de tirosina cinasa en LMC
- Sunitinib, multicinasa
- Regorafenib, multicinasa en cáncer colorrectal
- Fruquintinib, ITK VEGFR en cáncer colorrectal
Preguntas frecuentes
¿Quién es candidato a sotorasib?
Pacientes con CPNM avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C confirmada por biología molecular y al menos un tratamiento sistémico previo. La mutación debe confirmarse con pruebas validadas.
¿Por qué KRAS fue undruggable tanto tiempo?
KRAS tiene una superficie muy lisa sin bolsillos de unión clásicos. Solo el descubrimiento de un bolsillo críptico cerca de la mutación G12C, accesible solo en la forma inactiva, permitió el ataque covalente dirigido. Sotorasib fue el primero en explotar farmacológicamente ese bolsillo.
¿Qué pruebas requiere antes y durante el tratamiento?
Antes: prueba molecular, transaminasas, ECG, estado pulmonar, hemograma, prueba de embarazo. Durante: control estrecho de transaminasas (sobre todo los 3 primeros meses), imagen cada 6 a 12 semanas, vigilancia de síntomas respiratorios.
¿Qué ocurre si el tratamiento deja de funcionar?
La resistencia secundaria es un problema común a las terapias dirigidas. En progresión bajo sotorasib, los centros especializados realizan a menudo reanálisis molecular para identificar nuevas opciones (ensayos, combinaciones, ITK alternativos, inmunoterapia).
Fuentes
- EMA Lumykras (sotorasib) EPAR
- BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
- Guía AWMF S3 cáncer de pulmón
- Gelbe Liste monografía sotorasib
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