Sotorasib : premier inhibiteur de KRAS G12C dans le CBNPC
Le sotorasib (nom commercial Lumykras dans l'UE, Lumakras aux États-Unis) est le premier traitement ciblé contre la mutation KRAS G12C. KRAS appartient à la famille des proto-oncogènes RAS et figure parmi les gènes les plus fréquemment mutés dans les tumeurs solides. La mutation ponctuelle G12C, où la glycine en position 12 est remplacée par une cystéine, est retrouvée dans environ 13 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et dans une partie des cancers colorectaux.
Avant l'autorisation du sotorasib, KRAS était considéré comme indrugable, c'est-à-dire inaccessible aux inhibiteurs classiques. C'est la découverte d'une poche réactive à la position G12C mutée, accessible uniquement dans la forme inactive liée au GDP de KRAS, qui a permis le développement d'inhibiteurs covalents. Le sotorasib a été autorisé en 2021 aux USA et en 2022 dans l'UE pour le CBNPC prétraité avec mutation KRAS G12C.
Mécanisme d'action
KRAS fonctionne comme un commutateur moléculaire entre une forme active (liée au GTP) et une forme inactive (liée au GDP). Sous forme active, KRAS active des voies de signalisation comme RAF, MEK et ERK qui pilotent la croissance et la prolifération cellulaire. Les mutations comme G12C maintiennent KRAS principalement en forme active, ce qui entraîne une croissance tumorale incontrôlée.
Le sotorasib exploite la chaîne latérale cystéine spécifique de la mutation G12C. La substance se lie de façon covalente et irréversible à cette cystéine dans la forme liée au GDP de KRAS. KRAS est ainsi maintenu en forme inactive, le passage en forme active n'est plus possible et la cascade de signalisation aval est interrompue.
Cliniquement, l'étude de phase 2 CodeBreaK 100 a montré un taux de réponse tumorale d'environ 37 % et une survie sans progression médiane d'environ 6,8 mois dans le CBNPC KRAS G12C positif prétraité.
Indications
- Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique prétraité : avec mutation KRAS G12C confirmée, après au moins un traitement systémique antérieur
- Cancer colorectal : en association avec le panitumumab autorisé aux USA, en évaluation dans l'UE ou sous essai
- Autres tumeurs solides KRAS G12C positives : études en cours dans le cancer du pancréas, le cancer de l'endomètre, le cholangiocarcinome
La preuve de la mutation KRAS G12C par diagnostic moléculaire validé (NGS ou tests basés sur la PCR) est toujours requise.
Posologie et administration
Dose standard : 960 mg une fois par jour par voie orale, en continu, jusqu'à progression ou toxicité inacceptable.
La dose de 960 mg correspond à 8 comprimés de 120 mg, pris à la même heure de la journée. Prise indépendamment des repas. Les comprimés peuvent être avalés ou dispersés dans l'eau, ce qui facilite la prise en cas de troubles de la déglutition.
Dose oubliée : si moins de 6 heures séparent de la prochaine prise, sauter la dose ; sinon la prendre.
Réductions de dose : en cas d'effets indésirables spécifiques (hépatotoxicité, pneumonite, troubles digestifs), la dose est réduite par paliers à 480 ou 240 mg. En cas de récidive, arrêt possible.
Effets indésirables
Très fréquents : diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, élévation des ALAT et ASAT, hépatotoxicité, toux.
Fréquents : anémie, œdèmes périphériques, pneumonite (pneumopathie interstitielle), élévation des phosphatases alcalines, hyponatrémie, élévation de la bilirubine, infections respiratoires.
Peu fréquents : hépatite aiguë jusqu'à insuffisance hépatique, pneumonite sévère imposant l'interruption, allongement du QT.
Rares : syndrome de Stevens Johnson, réactions cutanées sévères.
Hépatotoxicité :
- Survenue plus fréquente après inhibiteur de point de contrôle immunitaire
- Surveillance rapprochée des transaminases (ASAT, ALAT, PAL, bilirubine) toutes les 1 à 3 semaines pendant 3 mois, puis mensuelle
- En cas de hausse marquée : interruption, réduction de dose ou corticothérapie
Pneumonite :
- Symptômes : toux nouvelle, dyspnée, fièvre
- Imagerie : TDM haute résolution en cas de suspicion
- Traitement : pause, corticoïdes, éventuellement arrêt définitif
Interactions
Le sotorasib est substrat du CYP3A4, de la P-glycoprotéine et de BCRP, et inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp.
- Inhibiteurs forts du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole, clarithromycine, ritonavir) : hausse des concentrations, prudence ou réduction de dose
- Inducteurs forts du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : baisse des concentrations, éviter l'association si possible
- Antiacides (IPP, anti-H2, antiacides) : absorption réduite du sotorasib, antiacides à 4 heures d'intervalle, éviter les IPP ou remplacer par la famotidine prise à distance
- Substrats P-gp à marge thérapeutique étroite (digoxine, dabigatran) : hausse des concentrations, surveillance attentive
- Autres substrats du CYP3A4 : le sotorasib induit faiblement le CYP3A4 ; les concentrations de midazolam, contraceptifs oraux ou de certaines statines peuvent baisser
- Substances allongeant le QT : allongement additif, contrôles ECG
Précautions particulières
Grossesse : contre-indiqué, tératogène d'après les études animales. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement et au moins 7 jours après la fin.
Allaitement : non recommandé.
Antériorité d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire : hépatotoxicité nettement plus fréquente ; un délai est recommandé, idéalement au moins 6 semaines avant le début du sotorasib.
Bilan avant traitement : preuve moléculaire de la mutation KRAS G12C, transaminases, statut pulmonaire, ECG, test de grossesse.
Résistance : les résistances secondaires apparaissent souvent par mutations ponctuelles de KRAS ou activation de voies parallèles. Des essais explorent les associations avec inhibiteurs de MEK, EGFR ou immunothérapie.
Qualité de vie : le sotorasib est un traitement oral en ambulatoire. Les patients rapportent une tolérance acceptable et une bonne intégration au quotidien, surtout comparé à la chimiothérapie classique.
Substances apparentées
- Dasatinib, inhibiteur de tyrosine kinase dans la LMC
- Sunitinib, multikinase
- Régorafénib, multikinase dans le cancer colorectal
- Fruquintinib, ITK VEGFR dans le cancer colorectal
Questions fréquentes
Qui peut bénéficier du sotorasib ?
Les patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique avec mutation KRAS G12C confirmée par biologie moléculaire et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur. La mutation doit être confirmée par tests validés.
Pourquoi KRAS était-il indrugable si longtemps ?
KRAS a une surface très lisse sans poche de liaison classique. Seule la découverte d'une poche cryptique près de la mutation G12C, accessible en forme inactive, a permis l'attaque covalente ciblée. Le sotorasib fut le premier à exploiter pharmacologiquement cette poche.
Quels examens faut-il avant et pendant le traitement ?
Avant : test moléculaire, transaminases, ECG, statut pulmonaire, hémogramme, test de grossesse. Pendant : suivi rapproché des transaminases (3 premiers mois surtout), imagerie toutes les 6 à 12 semaines, surveillance des symptômes respiratoires.
Que se passe-t-il en cas de progression ?
La résistance secondaire est un problème commun aux thérapies ciblées. À la progression sous sotorasib, les centres spécialisés réalisent souvent une réanalyse moléculaire pour identifier de nouvelles options (essais, associations, ITK alternatifs, immunothérapie).
Sources
- EMA Lumykras (sotorasib) EPAR
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- Recommandation AWMF S3 cancer du poumon
- Gelbe Liste monographie sotorasib
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