索托拉西布：用于 NSCLC 的首个 KRAS G12C 抑制剂
索托拉西布（欧盟商品名 Lumykras，美国 Lumakras）是首个针对 KRAS G12C 突变的靶向药物。KRAS 属 RAS 原癌基因家族，是实体瘤中突变最多的基因之一。G12C 点突变即 12 位甘氨酸突变为半胱氨酸，约见于 13 % 的非小细胞肺癌（NSCLC）以及部分结直肠癌。
在索托拉西布获批之前，KRAS 长期被视为"不可成药（undruggable）"，即无法被传统抑制剂攻击。直到发现突变 G12C 位点附近、仅在 KRAS 与 GDP 结合的失活构象下才暴露的反应口袋，才使共价抑制剂成为可能。索托拉西布 2021 年获美国批准、2022 年获欧盟批准用于已治疗过的 KRAS G12C 突变 NSCLC。
作用机制
KRAS 在与 GTP 结合的活性形式与与 GDP 结合的失活形式间充当分子开关。活性形式激活下游 RAF MEK ERK 信号通路，调控细胞生长与增殖。G12C 等突变使 KRAS 主要保持活性形式，导致肿瘤无序增殖。
索托拉西布利用 G12C 突变特有的半胱氨酸侧链作为靶点，与 KRAS 的 GDP 结合形式中的该半胱氨酸共价不可逆结合。KRAS 由此被锁定在失活态，无法切换至活性形式，下游信号通路中断。
临床上，2 期研究 CodeBreaK 100 显示在已治疗 KRAS G12C 阳性 NSCLC 的肿瘤客观反应率约 37 %、中位无进展生存期约 6.8 个月。
适应症
- 已治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）：具备 KRAS G12C 突变，至少接受过一次系统治疗
- 结直肠癌：美国已批准与帕尼单抗联用，欧盟评估中或仅在试验下使用
- 其他 KRAS G12C 阳性实体瘤：胰腺癌、子宫内膜癌、胆管癌等正在研究
始终需通过经验证的分子诊断（NGS 或基于 PCR 的检测）确认 KRAS G12C 突变。
剂量与用法
标准剂量：每日 960 mg 一次口服，连续给药，至病情进展或不可耐受毒性。
960 mg 相当于 8 片 120 mg，每日同一时间服用。可与食物无关。片剂可整片吞服，或分散于水中，方便吞咽困难者。
漏服：距离下次常规给药不足 6 小时则跳过；否则补服。
剂量减低：因肝毒性、肺炎、消化道症状等具体不良反应，剂量可分步减至 480 或 240 mg。再次出现时考虑停药。
不良反应
非常常见：腹泻、恶心、呕吐、腹痛、疲劳、ALT 与 AST 升高、肝毒性、咳嗽。
常见：贫血、外周水肿、肺炎（间质性肺病）、碱性磷酸酶升高、低钠血症、胆红素升高、呼吸道感染。
偶见：急性肝炎乃至肝衰竭、需中止治疗的重度肺炎、QT 延长。
罕见：史蒂文斯 约翰逊综合征、严重皮肤反应。
肝毒性：
- 既往免疫检查点抑制剂治疗史者更常见
- 前 3 个月每 1 至 3 周监测肝功能（AST、ALT、ALP、胆红素），之后每月一次
- 显著升高时中断治疗、减量或予皮质类固醇
肺炎：
- 症状：新发咳嗽、呼吸困难、发热
- 影像：怀疑时高分辨率 CT
- 处理：暂停、皮质类固醇，必要时永久停药
相互作用
索托拉西布是 CYP3A4、P 糖蛋白、BCRP 的底物，且为 CYP3A4 与 P gp 的抑制剂。
- 强 CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、利托那韦）：浓度升高，谨慎或减量
- 强 CYP3A4 诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、贯叶连翘）：浓度下降，尽量避免合用
- 抑酸药（PPI、H2 受体拮抗剂、抗酸药）：降低吸收，抗酸药间隔 4 小时；尽量避免 PPI，可改为间隔服用法莫替丁
- 治疗窗窄的 P gp 底物（地高辛、达比加群）：浓度升高，需密切监测
- 其他 CYP3A4 底物：索托拉西布弱诱导 CYP3A4，咪达唑仑、口服避孕药或某些他汀浓度可能下降
- QT 延长药物：叠加 QT 延长，需 ECG 监测
特殊注意事项
妊娠：禁用，动物研究提示致畸。育龄妇女在治疗期间及最后一剂后至少 7 天内使用可靠避孕。
哺乳期：不推荐。
免疫检查点抑制剂治疗史：肝毒性显著增加，建议在开始索托拉西布前至少间隔 6 周。
治疗前检查：分子学确认 KRAS G12C 突变、肝功能、肺部状况、ECG、妊娠试验。
耐药：继发耐药常由 KRAS 点突变或平行通路激活引起。MEK 抑制剂、EGFR 抑制剂或免疫疗法的联合方案在研。
生活质量：索托拉西布为门诊口服治疗。患者反映耐受性可接受、便于日常融入，与传统化疗相比尤为明显。
相关物质
- Dasatinib，CML 的酪氨酸激酶抑制剂
- Sunitinib，多激酶抑制剂
- Regorafenib，结直肠癌的多激酶抑制剂
- Fruquintinib，结直肠癌的 VEGFR TKI
常见问题
谁可以使用索托拉西布？
晚期或转移性 NSCLC 且分子学确认 KRAS G12C 突变并已接受过至少一次系统治疗的患者。须经验证试验确认突变。
为什么 KRAS 长期"不可成药"？
KRAS 表面非常平滑，缺乏经典结合口袋。直到发现 G12C 附近仅在失活构象下可见的隐匿口袋，才能进行靶向共价攻击。索托拉西布是首个利用该口袋的药物。
治疗前后需要哪些检查？
治疗前：分子检测、肝功能、ECG、肺部、血常规、妊娠试验。治疗中：尤其前 3 个月密切监测肝功能，每 6 至 12 周影像评估，临床观察呼吸道症状。
治疗失效怎么办？
继发耐药是所有靶向治疗的难题。索托拉西布进展时，专科中心常进行分子重分析以寻找新方案（试验、与 MEK 或 EGFR 抑制剂联用、替代 TKI、免疫治疗）。
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