Fruquintinib: Hochselektiver VEGFR Tyrosinkinaseinhibitor
Fruquintinib (Handelsname Fruzaqla) ist ein hochselektiver oraler Inhibitor der VEGF Rezeptoren 1, 2 und 3. Der Wirkstoff wurde 2018 zunächst in China zugelassen, gefolgt von der Zulassung der FDA 2023 und der EMA 2024 zur Therapie des vorbehandelten metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC). Fruquintinib unterscheidet sich von älteren Multikinaseinhibitoren wie Regorafenib durch eine deutlich höhere Selektivität für VEGFR, was potentiell ein günstigeres Toxizitätsprofil ergibt.
Die zulassungsrelevante FRESCO 2 Studie zeigte beim mCRC nach Versagen aller Standardlinien einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben gegenüber Placebo. Fruquintinib gehört damit zu den modernen Reservetherapien in der späten Therapielinie des metastasierten Kolorektalkarzinoms.
Wirkmechanismus
Die VEGF Rezeptoren 1, 2 und 3 sind Schlüsselenzyme der Angiogenese. Tumoren benötigen für ihr Wachstum eine kontinuierliche Blutversorgung und stimulieren die Bildung neuer Blutgefäße über VEGF Liganden. Fruquintinib bindet kompetitiv an die ATP Bindungsstelle der VEGFR Tyrosinkinasen und blockiert die Signalweitergabe.
Im Vergleich zu Multikinaseinhibitoren wie Regorafenib oder Lenvatinib hat Fruquintinib eine sehr hohe Selektivität: Andere Kinasen werden in vivo erst bei deutlich höheren Konzentrationen relevant gehemmt. Daraus resultiert ein moduliertes Nebenwirkungsprofil mit weniger Hand Fuß Hautreaktion, weniger Mukositis und weniger Diarrhö gegenüber breit wirkenden TKIs.
Die orale Bioverfügbarkeit ist hoch, die Halbwertszeit beträgt etwa 42 Stunden. Fruquintinib wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert.
Anwendungsgebiete
- Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC): nach Versagen aller Standardlinien einschließlich Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, Anti VEGF und Anti EGFR Therapien sowie ggf. Regorafenib oder Trifluridin Tipiracil
- Andere solide Tumoren in klinischer Entwicklung: Magenkarzinom, NSCLC, Endometriumkarzinom in Studien
Fruquintinib ist nicht für die Erstlinientherapie zugelassen. Voraussetzung ist eine vorausgegangene umfassende Therapie nach den geltenden Leitlinien.
Dosierung und Einnahme
Standarddosis: 5 mg einmal täglich oral, 21 Tage Therapie gefolgt von 7 Tagen Pause. Ein Zyklus dauert 28 Tage.
Die Einnahme erfolgt unabhängig von Mahlzeiten, möglichst zur gleichen Tageszeit. Die Tablette wird unzerkaut mit Wasser geschluckt.
Dosismodifikation: bei Toxizität schrittweise Reduktion auf 4 mg, 3 mg pro Tag oder Therapiepause. Wiederholte schwere Nebenwirkungen führen zum Therapieabbruch.
Kontrollen: Blutdruck wöchentlich in den ersten Wochen, dann alle 2 bis 4 Wochen. Blutbild, Leberwerte, Schilddrüse, Urin Protein alle 2 bis 4 Wochen. Bildgebung alle 6 bis 12 Wochen zur Bewertung des Therapieerfolgs.
Nebenwirkungen
Sehr häufig: Hypertonie, Asthenie, Hand Fuß Hautreaktion (geringer als bei Multikinaseinhibitoren), Diarrhö, Proteinurie, Mukositis, Anorexie, Hypothyreose.
Häufig: Heiserkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Hautausschlag, Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, erhöhte Lebertransaminasen.
Gelegentlich: hypertensive Krise, Blutungen, gastrointestinale Perforation, Fistelbildung, thromboembolische Ereignisse, posteriores reversibles Enzephalopathie Syndrom (PRES), Wundheilungsstörungen.
Selten: akutes Leberversagen, schwere Hautreaktionen.
Besonders zu beachten:
- Hypertonie tritt bei der Mehrheit der Patienten auf, oft in den ersten Wochen. Eine antihypertensive Therapie sollte vor Therapiebeginn oder rasch eingeleitet werden
- Proteinurie regelmäßig kontrollieren, vor allem im ersten Therapieabschnitt
- Hypothyreose ist häufig und gut substituierbar; vor und während der Therapie TSH bestimmen
- Bei Wundheilungsstörungen Therapie vor und nach Eingriffen pausieren
Wechselwirkungen
- Starke CYP3A4 Hemmer (Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin): Spiegelerhöhung, Vorsicht oder Dosisreduktion
- Starke CYP3A4 Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): Spiegelabfall, Kombination möglichst meiden
- Andere antiangiogenetische Substanzen (Bevacizumab, Aflibercept): additive Toxizität, Kombination außerhalb klinischer Studien meiden
- Antikoagulantien: erhöhtes Blutungsrisiko, INR Kontrolle
- Lebendimpfungen: kontraindiziert
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: kontraindiziert, teratogenes Potenzial. Sichere Verhütung während und mindestens 2 Wochen nach Therapieende für beide Geschlechter.
Stillzeit: kontraindiziert.
Operationen: Fruquintinib mindestens 2 Wochen vor elektivem Eingriff pausieren wegen Wundheilungsstörungen und Blutungsrisiko. Wiederbeginn nach abgeschlossener Heilung.
Hypertonie: Blutdruck regelmäßig kontrollieren, ggf. antihypertensive Therapie anpassen oder ergänzen. Bei hypertensiver Krise sofortige Therapieunterbrechung.
Schilddrüse: TSH vor Beginn und alle 2 bis 3 Monate kontrollieren, Substitution mit Levothyroxin bei Bedarf.
Patientenkommunikation: die Therapie ist eine Reservelinie nach mehreren vorausgegangenen Behandlungen. Realistische Erwartungen an Wirkung und Nebenwirkungen erleichtern die Behandlung. Ein konsequentes Nebenwirkungsmanagement, vor allem die frühe Behandlung der Hypertonie, sichert die Lebensqualität in der Therapie.
Verwandte Wirkstoffe
- Regorafenib, etablierter Multikinaseinhibitor bei mCRC
- Sotorasib, KRAS G12C Inhibitor bei NSCLC
- Sorafenib, Multikinaseinhibitor bei HCC und RCC
- Sunitinib, Multikinaseinhibitor bei RCC
- Aflibercept, VEGF Trap als systemische Antiangiogenese Therapie
Häufig gestellte Fragen
Worin unterscheidet sich Fruquintinib von Regorafenib?
Fruquintinib hemmt sehr selektiv VEGFR 1, 2 und 3. Regorafenib ist ein Multikinaseinhibitor, der zusätzlich PDGFR, FGFR, KIT und RAF blockiert. Daraus ergibt sich ein etwas anderes Nebenwirkungsprofil: weniger Hand Fuß Hautreaktion und Mukositis, dafür ähnliche Inzidenz von Hypertonie und Proteinurie. Klinisch sind beide Wirkstoffe Optionen in der späten Linie des mCRC.
Was kann ich gegen die Hypertonie tun?
Hypertonie ist die häufigste Nebenwirkung. Wichtige Maßnahmen sind regelmäßige Blutdruckmessung zu Hause, salzarme Ernährung, ausreichend Bewegung und gegebenenfalls medikamentöse Therapie mit ACE Hemmern, ARBs oder Calciumkanalblockern. Bei stabiler Einstellung kann die Therapie meist fortgeführt werden.
Wie wird der Therapieerfolg gemessen?
Bildgebung mit CT oder MRT alle 6 bis 12 Wochen, klinische Beurteilung der Symptome, Tumormarker wie CEA bei Kolorektalkarzinom und Lebensqualität. Ziel ist Stabilisierung oder Reduktion der Tumorlast.
Was tun bei einer hypertensiven Krise?
Bei akut sehr hohen Blutdruckwerten mit Symptomen wie Kopfschmerz, Sehstörungen oder Atemnot sofort ärztlich vorstellen. Therapieunterbrechung von Fruquintinib, intensivierte Blutdruckkontrolle und Ursachensuche stehen im Mittelpunkt. Nach Stabilisierung kann die Therapie oft mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden.
Quellen
- EMA Europäische Arzneimittelagentur
- BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- AWMF S3 Leitlinie Kolorektalkarzinom
- Gelbe Liste Fruquintinib Wirkstoffprofil
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