Adalimumab: TNF-Hemmer bei entzündlichen Systemerkrankungen

Adalimumab ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper gegen den Entzündungsbotenstoff Tumornekrosefaktor alpha. Bekannt wurde es unter dem Handelsnamen Humira; nach Ablauf des Patentschutzes stehen zahlreiche Biosimilars zur Verfügung. Eingesetzt wird es bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Schuppenflechte.

Die TNF-Hemmer haben die Behandlung dieser Erkrankungen grundlegend verändert. Wo früher fortschreitende Gelenkzerstörung und dauerhafte Kortisonbehandlung die Regel waren, ist heute häufig eine anhaltende Beschwerdefreiheit erreichbar. Der Preis ist eine gezielte Schwächung eines Teils der Immunabwehr. Daraus folgt die zentrale Sicherheitsanforderung: Vor der ersten Gabe müssen ruhende Infektionen ausgeschlossen werden, allen voran eine Tuberkulose.

Wirkmechanismus

Adalimumab bindet den Tumornekrosefaktor alpha und macht ihn unwirksam. Dieser Botenstoff steht an einer Schlüsselstelle der Entzündungsreaktion: Er lockt Abwehrzellen an, regt die Bildung weiterer Entzündungsstoffe an und aktiviert Zellen, die Knorpel und Knochen abbauen.

Bei den genannten Erkrankungen ist dieser Botenstoff dauerhaft im Übermaß vorhanden. Die Entzündung unterhält sich dadurch selbst, ohne dass ein äußerer Anlass fortbesteht. Wird der Botenstoff abgefangen, bricht diese Selbsterhaltung zusammen.

Der Antikörper bindet sowohl die frei im Blut zirkulierende Form als auch die an Zelloberflächen verankerte. Über die Bindung an die verankerte Form kann er zusätzlich den programmierten Zelltod von Entzündungszellen auslösen.

Adalimumab ist vollständig menschlichen Ursprungs. Ältere Vertreter wie Infliximab enthalten Anteile aus der Maus, gegen die der Körper leichter Abwehrstoffe bildet. Ganz vermeiden lässt sich das auch bei Adalimumab nicht: Ein Teil der Behandelten bildet mit der Zeit Antikörper gegen den Wirkstoff, wodurch die Wirkung nachlässt. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat vermindert diese Antikörperbildung, weshalb beide Substanzen bei rheumatoider Arthritis häufig kombiniert werden.

Da es sich um ein Eiweiß handelt, würde es im Magen verdaut werden. Die Gabe erfolgt deshalb als Spritze unter die Haut. Die Halbwertszeit von etwa zwei Wochen erlaubt einen Abstand von 14 Tagen zwischen den Gaben.

Der Tumornekrosefaktor wird zugleich für die Abwehr bestimmter Erreger benötigt, insbesondere für die Einkapselung von Tuberkelbakterien in ruhenden Herden. Aus dieser Doppelrolle erklärt sich das gesamte Sicherheitsprofil.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Adalimumab unter anderem bei:

• mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis
• juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis
• Psoriasis-Arthritis
• axialer Spondyloarthritis einschließlich Morbus Bechterew
• mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn
• mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa
• mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis
• mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa
• nicht infektiöser Uveitis

Gemeinsam ist diesen Erkrankungen eine überschießende Entzündungsreaktion, an der der Tumornekrosefaktor maßgeblich beteiligt ist. Das erklärt, warum eine einzelne Substanz in so unterschiedlichen Fachgebieten wirkt.

Adalimumab ist in aller Regel kein Mittel der ersten Wahl. Bei rheumatoider Arthritis steht Methotrexat am Anfang, bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa kommen zunächst andere Substanzen zum Einsatz. Der TNF-Hemmer folgt, wenn diese nicht ausreichend wirken oder nicht vertragen werden.

Bei Morbus Crohn mit Fisteln und bei der Hidradenitis suppurativa gehört Adalimumab zu den wenigen belegt wirksamen Optionen, weshalb es dort einen früheren Platz einnimmt.

Nach Ablauf des Patentschutzes sind mehrere Biosimilars verfügbar. Diese sind hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit gleichwertig; ein Wechsel zwischen den Präparaten ist möglich und wird häufig aus wirtschaftlichen Gründen vorgenommen. Unterschiede bestehen in Handhabung, Nadelstärke und Zusammensetzung der Trägerlösung, was für die Verträglichkeit an der Einstichstelle bedeutsam sein kann.

Dosierung und Einnahme

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und axiale Spondyloarthritis:

• 40 mg alle zwei Wochen als Spritze unter die Haut
• bei rheumatoider Arthritis nach Möglichkeit in Kombination mit Methotrexat
• bei fehlendem Ansprechen ohne Methotrexat gegebenenfalls wöchentliche Gabe

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa:

• Aufsättigung mit 160 mg, dann 80 mg nach zwei Wochen
• danach 40 mg alle zwei Wochen als Erhaltung
• bei unzureichendem Ansprechen Steigerung auf wöchentliche Gabe möglich

Plaque-Psoriasis:

• Aufsättigung mit 80 mg, dann 40 mg nach einer Woche
• danach 40 mg alle zwei Wochen

Verbindliche Untersuchungen vor der ersten Gabe:

• Untersuchung auf latente Tuberkulose mittels Interferon-Gamma-Test und Röntgenaufnahme des Brustkorbs
• Untersuchung auf Hepatitis B und C
• Blutbild, Leber- und Nierenwerte
• Überprüfung und Vervollständigung des Impfstatus, insbesondere der Lebendimpfungen
• Ausschluss einer bestehenden Infektion

Die Gabe erfolgt als Spritze unter die Haut in Bauch oder Oberschenkel, mit wechselnder Einstichstelle. Fertigpen und Fertigspritze ermöglichen die Selbstanwendung nach Schulung.

Die Aufbewahrung erfolgt im Kühlschrank bei zwei bis acht Grad. Die meisten Präparate dürfen einmalig für einen begrenzten Zeitraum bei Raumtemperatur gelagert werden, was Reisen ermöglicht. Die Angaben unterscheiden sich zwischen den Präparaten und sind der jeweiligen Gebrauchsinformation zu entnehmen. Einfrieren macht den Wirkstoff unbrauchbar.

Vor der Injektion soll das Präparat etwa 15 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur kommen, weil die Gabe sonst schmerzhafter ist.

Bei einer akuten Infektion wird die nächste Gabe ausgesetzt und erst nach dem Abklingen fortgesetzt.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig:

• Reaktionen an der Einstichstelle mit Rötung, Juckreiz und Schmerz
• Infektionen der oberen Atemwege und Nasennebenhöhlen
• Harnwegsinfektionen
• Kopfschmerz
• Übelkeit und Bauchschmerzen
• Hautausschlag
• Anstieg der Leberwerte
• Muskel- und Gelenkschmerzen

Schwerwiegend:

• schwere bakterielle Infektionen einschließlich Blutstrominfektion
• Reaktivierung einer ruhenden Tuberkulose
• Reaktivierung einer Hepatitis B
• opportunistische Infektionen und Pilzinfektionen
• Verschlechterung einer Herzinsuffizienz
• Entmarkungserkrankungen des Nervensystems
• Blutbildveränderungen
• arzneimittelbedingtes Lupus-ähnliches Krankheitsbild
• Lymphome und andere bösartige Erkrankungen

Infektionen sind die praktisch bedeutsamste Nebenwirkung und unmittelbare Folge des Wirkprinzips. Meist handelt es sich um harmlose Atemwegsinfekte, doch die Schwelle zu schweren Verläufen ist gesenkt. Fieber, Schüttelfrost, anhaltender Husten und ein deutlich beeinträchtigtes Allgemeinbefinden erfordern eine zügige ärztliche Abklärung.

Die Reaktivierung einer ruhenden Tuberkulose ist das bekannteste Risiko. Der Tumornekrosefaktor hält Tuberkelbakterien in abgekapselten Herden in Schach; wird er gehemmt, können sie wieder auswachsen. Die Erkrankung verläuft dann häufig untypisch und außerhalb der Lunge, was die Diagnose erschwert. Das Screening vor Behandlungsbeginn ist deshalb unverzichtbar; bei nachgewiesener latenter Infektion wird zunächst vorbeugend behandelt.

Die Reaktionen an der Einstichstelle sind häufig, meist mild und lassen im Verlauf der Behandlung nach. Kühlen vor der Injektion und wechselnde Einstichstellen verringern sie.

Bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz können TNF-Hemmer die Pumpfunktion verschlechtern, weshalb sie dort ausgeschlossen sind.

Ein erhöhtes Risiko für Lymphome wird diskutiert. Die Einordnung ist schwierig, weil auch die Grunderkrankung selbst das Risiko erhöht. Bei Kindern und jungen Erwachsenen mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung ist unter der Kombination mit Thiopurinen eine seltene, aggressive Lymphomform beschrieben, was in die Wahl der Begleitmedikation einfließt.

Auf Hautveränderungen ist zu achten, da unter TNF-Hemmern häufiger hellen Hautkrebs beobachtet wurde. Regelmäßige Hautkontrollen sind sinnvoll.

Wechselwirkungen

Nicht kombinieren mit:

• anderen Biologika wie Anakinra oder Abatacept wegen des stark erhöhten Infektionsrisikos
• Lebendimpfstoffen während der Behandlung

Zu beachtende Kombinationen:

• Methotrexat wird bei rheumatoider Arthritis bewusst kombiniert und vermindert die Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff
• Thiopurine wie Azathioprin erhöhen bei jungen Patienten mit Darmerkrankung das Risiko einer seltenen Lymphomform
• Kortikosteroide erhöhen das Infektionsrisiko zusätzlich
• weitere immunsuppressiv wirkende Arzneimittel summieren das Infektionsrisiko

Klassische Wechselwirkungen über die Leberenzyme spielen bei Antikörpern keine Rolle, weil sie wie körpereigene Eiweiße abgebaut werden. Die bedeutsamen Wechselwirkungen ergeben sich aus der Summierung immunschwächender Wirkungen.

Bemerkenswert ist ein indirekter Effekt: Eine ausgeprägte Entzündung dämpft die Bildung abbauender Leberenzyme. Klingt die Entzündung unter der Behandlung ab, normalisiert sich die Enzymausstattung, und die Spiegel anderer Arzneimittel können sinken. Bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite ist das zu beachten.

Lebendimpfstoffe dürfen während der Behandlung nicht verabreicht werden, weil der abgeschwächte Erreger eine Erkrankung auslösen kann. Der Impfstatus soll deshalb vor Beginn überprüft und vervollständigt werden. Totimpfstoffe einschließlich der jährlichen Grippeimpfung sind dagegen möglich und ausdrücklich empfohlen, wobei die Impfantwort abgeschwächt sein kann.

Besondere Hinweise

Adalimumab darf nicht angewendet werden bei:

• aktiver Tuberkulose
• schweren aktiven Infektionen einschließlich Blutstrominfektion
• opportunistischen Infektionen
• mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III und IV
• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Besondere Vorsicht ist geboten bei:

• wiederkehrenden Infektionen
• latenter Tuberkulose oder Aufenthalt in Regionen mit hoher Tuberkuloseverbreitung
• Hepatitis B in der Vorgeschichte
• Entmarkungserkrankungen des Nervensystems
• bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte
• höherem Lebensalter

Das Tuberkulose-Screening vor der ersten Gabe ist verbindlich und darf nicht übersprungen werden. Auch während der Behandlung ist auf Zeichen einer Tuberkulose zu achten, insbesondere bei anhaltendem Husten, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Fieber.

Patienten sollten einen Ausweis über die Behandlung mit einem Biologikum mitführen und bei jeder ärztlichen Behandlung darauf hinweisen. Das gilt besonders in Notfallsituationen und bei geplanten Eingriffen.

Vor planbaren Operationen wird die Behandlung in der Regel pausiert, um die Wundheilung nicht zu beeinträchtigen und das Infektionsrisiko zu senken. Der zeitliche Abstand richtet sich nach Eingriff und Grunderkrankung.

Die jährliche Grippeimpfung und die Pneumokokkenimpfung sind empfohlen. Lebendimpfstoffe sind ausgeschlossen und sollten vor Behandlungsbeginn abgeschlossen werden.

In der Schwangerschaft ist eine Fortführung nach Abwägung möglich; Adalimumab geht in der zweiten Schwangerschaftshälfte in den kindlichen Kreislauf über. Bei Neugeborenen exponierter Mütter sind Lebendimpfungen in den ersten Lebensmonaten zu vermeiden.

Lässt die Wirkung nach anfänglich gutem Ansprechen nach, ist an die Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff zu denken. Eine Bestimmung von Wirkstoffspiegel und Antikörpern kann die weitere Entscheidung stützen.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Humira 40 mg Injektionslösung im Fertigpen, AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG.
• EMA: Europäischer Beurteilungsbericht zu Humira
• AWMF S3-Leitlinie Management der frühen rheumatoiden Arthritis
• AWMF S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn