Canakinumab：用于自身炎症性疾病的人源单克隆IL 1β抗体
Canakinumab（商品名Ilaris，诺华公司）是一种完全人源的IgG1单克隆抗体，可选择性地结合和中和致炎细胞因子白细胞介素1β（IL 1β）。该药于2009年在欧洲获批用于治疗冷诱导性周期性综合征（CAPS），随后适应证扩展至其他自身炎症性疾病，包括家族性地中海热（FMF）、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D综合征（HIDS）、活动性系统性幼年特发性关节炎（sJIA）和成人Still病。
Canakinumab为罕见、长期以来难以治疗的自身炎症综合征提供了有针对性的治疗方案。这些疾病的特征是由遗传因素或特发性炎症体过度活跃导致，引起反复发热、皮疹、关节疼痛和器官炎症。特异性IL 1β抑制直接解决了中心病理机制。
作用机制
白细胞介素1β是主要的致炎细胞因子之一，由免疫细胞中的NLRP3炎症体（多聚蛋白复合物）激活。在自身炎症性疾病中，炎症体呈持续激活状态（例如CAPS中的NLRP3突变或FMF中的Pyrin突变），导致IL 1β的持续产生和分泌。IL 1β与其受体IL 1R1结合，触发包括发热、急性期反应和器官受累的炎症级联反应。
Canakinumab以高亲和力直接结合IL 1β并使其失活，在其激活受体之前将其中和。与IL 1受体拮抗剂Anakinra不同，Canakinumab仅阻断IL 1β而不阻断IL 1α，理论上可实现更具选择性的作用。
药代动力学上，Canakinumab的半衰期很长，约26天，允许每月至每三月一次的皮下注射。IL 1β的长期抑制在许多自身炎症性疾病患者中可实现非常稳定的疾病控制。
应用领域
- 冷诱导性周期性综合征（CAPS）：家族性冷自身炎症综合征（FCAS）、Muckle Wells综合征（MWS）、新生儿发病多系统炎症病（NOMID/CINCA）
- 家族性地中海热（FMF）：对秋水仙碱反应不足的患者
- 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）
- 伴有甲羟戊酸激酶缺陷的高免疫球蛋白D综合征（HIDS/MKD）
- 活动性系统性幼年特发性关节炎（sJIA），2岁及以上
- 成人Still病（AOSD）
- 非适应证用途：复发性心包炎、动脉硬化症预防（CANTOS试验显示疗效，但适应证未扩展）
给药和用法
CAPS成人：皮下注射150 mg每8周一次（体重超过40 kg）或2 mg/kg（15至40 kg）。若反应不足，可加倍剂量。
FMF、TRAPS、HIDS成人患者：皮下注射150 mg每4周一次，或根据需要300 mg每4周一次。
儿童sJIA患者：皮下注射4 mg/kg每4周一次，单次给药最大300 mg。
用法：在适当培训后由患者、患者家属或医疗专业人士注射于腹部、大腿、上臂或臀部。应变换注射部位以避免局部反应。
不良反应
常见：上呼吸道感染、注射部位局部反应（红斑、肿胀、疼痛）、疲劳、头痛、恶心、腹泻、眩晕。
严重：严重感染，包括机会性感染（结核病复发、非结核分枝杆菌病、李斯特菌病、肺囊虫肺炎）；中性粒细胞减少症、白细胞减少症；过敏反应，包括过敏性休克；肝脏毒性；恶性肿瘤的诱发或加重（长期免疫抑制时的理论风险，临床试验数据有限）。
重要：患者应被告知异常感染症状的警示迹象。若出现发热、咳嗽、呼吸困难或全身症状，应立即就医。
相互作用
- 其他生物制剂和免疫抑制剂：感染风险叠加，联合使用需谨慎评估
- 活疫苗：治疗期间禁用
- CYP450底物：在活跃炎症时CYP酶常被抑制。使用Canakinumab后炎症消退，CYP功能恢复，可导致某些药物浓度降低（例如华法林、环孢霉素、茶碱）
- TNF拮抗剂和IL 1受体拮抗剂：不应同时给予，因为感染风险叠加
特殊提示
妊娠和哺乳期：数据有限。在明确的临床适应证下，妊娠期应继续治疗，因为未控制的自身炎症对母亲和胎儿的危害更大。哺乳期间可使用。
治疗前：结核病筛查（IGRA试验、胸部X线），乙肝/丙肝/HIV血清学检查，检查免疫状态，作为基线检查血象和肝酶。
监测：每3个月检查一次血象和肝酶。如出现感染迹象应立即进行诊断检查。
疫苗接种：灭活疫苗可用且推荐，活疫苗禁用。治疗前更新免疫状态。
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常见问题
什么是自身炎症性疾病？
自身炎症性疾病是由遗传因素或特发性因素导致的疾病，其中先天免疫系统（特别是炎症体）在没有明显触发因素的情况下持续激活。它们不同于适应性免疫系统攻击自身组织的自身免疫病。典型症状包括反复发热、皮疹、关节和器官受累。
如何注射Canakinumab？
Canakinumab以皮下方式注射于腹部、大腿、上臂或臀部。患者或患者家属在适当培训后学会自我注射。长半衰期允许每月至每三月一次的给药间隔，这有利于治疗依从性。
Canakinumab的起效速度如何？
首次注射后1至2天内，CAPS患者通常可观察到首次临床改善。完全疗效包括发作次数减少或消失，需数周时间才能充分体现。许多CAPS和FMF患者在生活质量方面获得显著改善。
感染风险如何？
通过IL 1β抑制，免疫防御能力减弱，特别是对结核病和某些机会性病原体。治疗前进行结核病筛查是必须的。治疗期间，任何发热或异常症状出现时应及时就医。
参考资料
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