Linagliptin: DPP 4 Inhibitor bei Typ 2 Diabetes mellitus
Linagliptin (Handelsnamen Trajenta in der EU, Tradjenta in den USA, fixe Kombinationen Jentadueto mit Metformin und Glyxambi mit Empagliflozin) ist ein oraler Dipeptidylpeptidase 4 Inhibitor (DPP 4 Hemmer) zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus. Im Vergleich zu anderen Gliptinen fällt Linagliptin durch eine überwiegend nicht renale Elimination auf: nur etwa 5 % einer Dosis werden renal ausgeschieden, weshalb keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich ist.
Die kardiovaskuläre Sicherheit von Linagliptin wurde in den Studien CARMELINA (Patienten mit kardiovaskulären und renalen Risikofaktoren) und CAROLINA (direkter Vergleich mit Glimepirid) belegt. Beide Studien zeigten Nichtunterlegenheit hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte und ein deutlich geringeres Hypoglykämierisiko gegenüber dem Sulfonylharnstoff Glimepirid.
Wirkmechanismus
DPP 4 ist eine Serinprotease, die endogene Inkretinhormone GLP 1 (Glucagon Like Peptide 1) und GIP (Glucose dependent Insulinotropic Peptide) innerhalb weniger Minuten inaktiviert. Diese Inkretine werden nach dem Essen aus dem Dünndarm freigesetzt und stimulieren die glucoseabhängige Insulinsekretion, hemmen die Glucagonfreisetzung, verzögern die Magenentleerung und vermitteln ein Sättigungsgefühl.
Linagliptin hemmt DPP 4 reversibel, kompetitiv und hochselektiv. Dadurch steigen die Plasmaspiegel von aktivem GLP 1 und GIP zwei bis dreifach an. Die Insulinfreisetzung wird postprandial verstärkt, die Glucagonsekretion gedämpft und die hepatische Glucoseproduktion vermindert. Wichtig: Da der Effekt glucoseabhängig ist, kommt es als Monotherapie selten zu Hypoglykämien.
Linagliptin ist im Vergleich zu Sitagliptin, Saxagliptin und Vildagliptin lipophiler, hat eine längere Halbwertszeit von etwa 12 Stunden und wird vorwiegend biliär eliminiert. Diese Eigenschaft macht den Wirkstoff zur ersten Wahl bei chronischer Niereninsuffizienz unter den Gliptinen.
Anwendungsgebiete
- Typ 2 Diabetes mellitus: Monotherapie bei Metformin Unverträglichkeit oder Kontraindikation
- Kombinationstherapie: mit Metformin, Sulfonylharnstoffen, Pioglitazon, SGLT 2 Inhibitoren oder Basalinsulin
- Triple Therapie: Linagliptin plus Metformin plus SGLT 2 Inhibitor (z. B. Empagliflozin) als Glyxambi Fixkombination
- Niereninsuffizienz: bevorzugte Option unter den Gliptinen, da keine Dosisanpassung notwendig
Linagliptin ist nicht zugelassen bei Typ 1 Diabetes und nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose geeignet.
Dosierung und Einnahme
Standarddosis: 5 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Die Tablette kann morgens oder abends eingenommen werden, wichtig ist die regelmäßige Einnahme zur gleichen Tageszeit.
Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich, auch nicht bei dialysepflichtigen Patienten. Leberinsuffizienz: bei mild bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion keine Anpassung; bei schwerer Leberinsuffizienz liegen begrenzte Daten vor.
Ältere Patienten: keine Dosisanpassung. Erfahrungen bei Patienten über 80 Jahre sind begrenzt, daher individuelle Nutzen Risiko Abwägung.
Vergessene Dosis: Wenn eine Einnahme vergessen wurde, kann sie nachgeholt werden, sobald der Patient es bemerkt. Wenn die nächste Dosis bald fällig wäre, wird die vergessene Einnahme übersprungen. Keine doppelte Dosis.
Nebenwirkungen
Häufig (1 bis 10 %): Nasopharyngitis, Husten, leichte Hypoglykämie (insbesondere in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin), Hautausschlag, Lipasewerterhöhung.
Gelegentlich: Pankreatitis, schwere Hypoglykämien (in Kombination), Pruritus, bullöses Pemphigoid, periphere Ödeme, Obstipation.
Selten: akute Pankreatitis (auch nekrotisierende und hämorrhagische Verlaufsformen), Angioödem, Stevens Johnson Syndrom, Mundulzera, Arthralgien.
Wichtige Sicherheitsinformationen:
- Bei Verdacht auf Pankreatitis (anhaltende starke Bauchschmerzen mit oder ohne Erbrechen) sofort absetzen und nicht wieder ansetzen
- Bullöses Pemphigoid wurde bei DPP 4 Hemmern als Klasseneffekt beobachtet, bei Auftreten von Hautblasen Therapieabbruch erwägen
- Schwere Gelenkschmerzen wurden vereinzelt beschrieben; sie bilden sich meist nach Absetzen zurück
Die meisten Patienten vertragen Linagliptin gut, Hypoglykämien als Monotherapie sind die Ausnahme. Wer aber gleichzeitig einen Sulfonylharnstoff oder Insulin spritzt, sollte engmaschig auf Unterzuckerungen achten und ggf. die Dosis dieser Begleitmedikation reduzieren.
Wechselwirkungen
Linagliptin ist ein P Glykoprotein und CYP3A4 Substrat, hat aber selbst kein klinisch relevantes Inhibitions oder Induktionspotential.
- Rifampicin: starker CYP3A4 und P gp Induktor, senkt Linagliptin Spiegel um etwa 40 %, Kombination möglichst vermeiden
- Digoxin: keine relevante Beeinflussung
- Warfarin: keine Anpassung erforderlich
- Sulfonylharnstoffe (Glimepirid, Glibenclamid): additives Hypoglykämierisiko, Dosisreduktion oft nötig
- Insulin: Hypoglykämierisiko steigt, Insulindosis ggf. anpassen
- Orale Kontrazeptiva: keine relevante Beeinflussung
Besondere Hinweise
Schwangerschaft: kontraindiziert. In der Schwangerschaft ist Insulin die Therapie der Wahl. Wer eine Schwangerschaft plant, sollte die Therapie vor Konzeption umstellen.
Stillzeit: nicht empfohlen, da der Übertritt in die Muttermilch nicht ausreichend untersucht ist.
Kinder und Jugendliche: nicht zugelassen, Studien laufen.
Pankreatitis Anamnese: Patienten mit früherer Pankreatitis sollten Linagliptin nur nach sorgfältiger Abwägung erhalten.
Operationen, schwere Erkrankungen, Trauma: bei Stresssituationen kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin notwendig sein.
Selbstkontrolle: Linagliptin verursacht selten Hypoglykämien als Monotherapie, eine routinemäßige Blutzuckerselbstmessung ist nicht zwingend, kann aber bei Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoff sinnvoll sein.
Verwandte Wirkstoffe
- Metformin, Standardbasismedikament bei Typ 2 Diabetes
- Empagliflozin, SGLT 2 Inhibitor mit kardiorenalem Nutzen
- Liraglutid, GLP 1 Agonist als injizierbare Inkretintherapie
- Vildagliptin, weiteres Gliptin mit Lebermonitoring
Häufig gestellte Fragen
Warum ist Linagliptin bei Niereninsuffizienz die erste Wahl unter den Gliptinen?
Linagliptin wird zu über 80 % unverändert über die Galle ausgeschieden, nur ein kleiner Anteil renal. Dadurch ist auch bei stark eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung nötig, was die Therapie einfach und sicher macht.
Wie unterscheidet sich Linagliptin von einem GLP 1 Agonisten wie Semaglutid?
Beide nutzen das Inkretinsystem, aber auf unterschiedliche Weise. DPP 4 Hemmer verlängern die Wirkung körpereigener Inkretine; GLP 1 Agonisten setzen pharmakologisch hohe Dosen extern zugeführter GLP 1 Analoga ein. GLP 1 Agonisten senken den HbA1c stärker und führen zu Gewichtsabnahme, Linagliptin ist gewichtsneutral und wird oral eingenommen.
Kann Linagliptin eine Pankreatitis auslösen?
Pankreatitis ist eine seltene, aber gut dokumentierte Nebenwirkung aller Gliptine. Bei plötzlich einsetzenden, anhaltenden und starken Bauchschmerzen sollten Patienten umgehend ärztlich abklären lassen, ob eine Pankreatitis vorliegt. In diesem Fall wird Linagliptin abgesetzt und nicht erneut begonnen.
Senkt Linagliptin das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall?
Die CARMELINA Studie zeigte Nichtunterlegenheit gegenüber Placebo, also keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos, aber auch keine Senkung. Wer einen kardiovaskulären Zusatznutzen sucht, ist mit SGLT 2 Inhibitoren oder GLP 1 Agonisten in der Regel besser bedient.
Quellen
- EMA Trajenta (Linagliptin) EPAR
- BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
- AWMF Nationale VersorgungsLeitlinie Typ 2 Diabetes
- Gelbe Liste Linagliptin Wirkstoffprofil
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