Carbamazepin: Antiepileptikum mit starker Enzyminduktion

Carbamazepin ist ein Antiepileptikum aus der Gruppe der Natriumkanalblocker und wird unter Handelsnamen wie Tegretal und Timonil sowie als zahlreiche Generika vertrieben. Es wird bei fokalen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt, gilt als Mittel der ersten Wahl bei der Trigeminusneuralgie und kommt zusätzlich beim Alkoholentzugssyndrom und zur Phasenprophylaxe bipolarer Störungen zum Einsatz.

Die Substanz ist seit den 1960er Jahren im Einsatz und pharmakologisch anspruchsvoll. Sie ist einer der stärksten Enzyminduktoren im gesamten Arzneimittelschatz, beschleunigt den Abbau zahlreicher anderer Wirkstoffe und sogar den eigenen. Dazu kommen ein regelmäßig zu kontrollierendes Blutbild, ein häufiger Natriumabfall und eine genetisch bestimmte Anfälligkeit für schwere Hautreaktionen. Wer Carbamazepin verordnet oder abgibt, muss diese vier Punkte im Blick behalten.

Wirkmechanismus

Carbamazepin blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle in den Nervenzellen. Die Bindung erfolgt bevorzugt an Kanälen, die sich im inaktivierten Zustand befinden, also gerade einen Impuls weitergeleitet haben. Je häufiger eine Zelle feuert, desto stärker wird sie gehemmt.

Aus dieser Abhängigkeit von der Entladungsfrequenz ergibt sich die Selektivität. Krankhaft übererregte Nervenzellen im Anfallsherd werden gebremst, während die normale Signalübertragung weitgehend unbeeinflusst bleibt.

Bei der Trigeminusneuralgie beruht die Wirkung auf demselben Prinzip. Die spontanen Entladungssalven im geschädigten Nerv werden unterdrückt, wodurch die einschießenden Gesichtsschmerzen ausbleiben.

Der Abbau erfolgt in der Leber überwiegend über CYP3A4 zum aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid. Dieser trägt zur Wirkung bei, wird aber auch für einen Teil der Nebenwirkungen verantwortlich gemacht. Genau an diesem Punkt setzt die Weiterentwicklung Oxcarbazepin an, bei der kein Epoxid entsteht.

Carbamazepin induziert die eigenen abbauenden Enzyme. Diese Autoinduktion führt dazu, dass der Blutspiegel in den ersten zwei bis vier Wochen trotz gleichbleibender Dosis wieder abfällt. Die Halbwertszeit sinkt dabei von anfangs 25 bis 65 Stunden auf 12 bis 17 Stunden. Eine Dosisanpassung nach dieser Einstellphase ist deshalb die Regel und kein Zeichen von Wirkungsverlust.

Anwendungsgebiete

Zugelassen ist Carbamazepin bei:

• fokalen Anfällen mit und ohne Bewusstseinsstörung
• generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
• Trigeminusneuralgie und Glossopharyngeusneuralgie
• Anfallsvorbeugung beim Alkoholentzugssyndrom
• Phasenprophylaxe bipolarer Störungen, wenn Lithium unwirksam ist oder nicht vertragen wird
• diabetischer Neuropathie mit Schmerzen

Bei der Trigeminusneuralgie ist Carbamazepin Mittel der ersten Wahl. Das Ansprechen ist so charakteristisch, dass es die Diagnose stützt: Bleibt die Wirkung aus, spricht das gegen eine klassische Trigeminusneuralgie und für eine andere Ursache der Gesichtsschmerzen.

In der Epilepsiebehandlung ist die Substanz bei fokalen Anfällen weiterhin wirksam, wird bei neu diagnostizierten Patienten wegen des Wechselwirkungsprofils jedoch zunehmend durch Levetiracetam und Lamotrigin ersetzt. Bei gut eingestellten Patienten besteht kein Anlass zur Umstellung.

Entscheidend ist die Abgrenzung nach Anfallsform. Bei Absencen und myoklonischen Anfällen darf Carbamazepin nicht eingesetzt werden, weil es diese Anfallsformen verstärken und eine Häufung auslösen kann. Bei unklarer Klassifikation ist eine Substanz mit breiterem Spektrum wie Valproinsäure oder Levetiracetam sicherer.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist die Substanzwahl kritisch zu prüfen, da Carbamazepin fruchtschädigend wirkt und zugleich hormonelle Verhütungsmittel unwirksam macht.

Dosierung und Einnahme

Epilepsie bei Erwachsenen:

• einschleichender Beginn mit 100 bis 200 mg ein- bis zweimal täglich
• wöchentliche Steigerung um 100 bis 200 mg
• übliche Erhaltungsdosis 800 bis 1.200 mg täglich
• Höchstdosis in Einzelfällen 1.600 bis 2.000 mg täglich

Trigeminusneuralgie:

• Beginn mit 200 bis 400 mg täglich
• Steigerung bis zur Schmerzfreiheit, meist 400 bis 800 mg täglich
• nach Beschwerdefreiheit vorsichtige Reduktion auf die niedrigste wirksame Dosis

Retardzubereitungen sind zu bevorzugen. Sie erzeugen gleichmäßigere Blutspiegel, ermöglichen die Gabe in zwei Einzeldosen und verringern die Spitzenspiegel, die für Schwindel, Doppelbilder und Gangunsicherheit verantwortlich sind.

Der Blutspiegel wird im Bereich von etwa 4 bis 12 Milligramm pro Liter angestrebt. Wegen der Autoinduktion ist eine Kontrolle nach etwa vier Wochen sinnvoll, da der Spiegel bis dahin trotz unveränderter Dosis absinkt.

Erforderliche Kontrollen:

• Blutbild vor Beginn, in den ersten Monaten engmaschig, danach in Abständen
• Leberwerte vor Beginn und im Verlauf
• Natrium im Blut, besonders bei älteren Menschen und bei entwässernder Begleitmedikation
• Nierenwerte und Urinstatus
• bei Patienten mit Vorfahren aus Süd- und Ostasien Untersuchung auf HLA-B*1502 vor Behandlungsbeginn

Das Absetzen erfolgt ausschleichend über mehrere Wochen. Ein abruptes Beenden kann Anfälle bis hin zum Status epilepticus auslösen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig und häufig, vor allem zu Behandlungsbeginn:

• Müdigkeit, Benommenheit und Schwindel
• Gangunsicherheit und Doppelbilder
• Übelkeit und Erbrechen
• Kopfschmerz
• allergischer Hautausschlag
• Natriumabfall im Blut
• Anstieg der Leberwerte, insbesondere der Gamma-GT
• Verminderung der weißen Blutkörperchen

Selten, aber schwerwiegend:

• schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und Systembeteiligung
• aplastische Anämie und Agranulozytose
• Leberentzündung bis zum Leberversagen
• Störungen der Erregungsleitung am Herzen
• ausgeprägter Natriumabfall mit Verwirrtheit und Krampfanfällen

Die Beschwerden zu Behandlungsbeginn sind dosisabhängig und der häufigste Grund für einen frühen Abbruch. Ein langsames Einschleichen und die Verwendung von Retardzubereitungen verringern sie deutlich. Meist lassen sie nach ein bis zwei Wochen nach.

Der Natriumabfall entsteht durch eine vermehrte Wirkung des antidiuretischen Hormons und betrifft besonders ältere Menschen sowie Patienten, die zusätzlich entwässernde Mittel oder bestimmte Antidepressiva einnehmen. Warnzeichen sind Kopfschmerz, Übelkeit, Verwirrtheit, Muskelschwäche und im ausgeprägten Fall Krampfanfälle, die fälschlich als Therapieversagen gedeutet werden können.

Schwere Hautreaktionen treten meist in den ersten acht Behandlungswochen auf. Bei Menschen mit Vorfahren aus Süd- und Ostasien besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, das an das Gewebemerkmal HLA-B*1502 gebunden ist. Eine Untersuchung darauf vor Behandlungsbeginn wird in dieser Gruppe empfohlen. Jeder neu auftretende Hautausschlag mit Fieber, Schleimhautbeteiligung oder Lymphknotenschwellung erfordert die sofortige ärztliche Vorstellung.

Eine leichte Verminderung der weißen Blutkörperchen ist häufig und meist harmlos. Fieber, Halsschmerzen, Mundgeschwüre, ungewöhnliche Blutergüsse oder anhaltende Blässe sind dagegen Warnzeichen einer bedrohlichen Blutbildstörung und erfordern eine sofortige Blutbildkontrolle.

Wechselwirkungen

Carbamazepin beschleunigt den Abbau und schwächt die Wirkung von:

• hormonellen Verhütungsmitteln, deren Schutz nicht mehr gewährleistet ist
• direkten oralen Antikoagulanzien und Vitamin-K-Antagonisten
• zahlreichen anderen Antiepileptika wie Lamotrigin, Valproinsäure und Clonazepam
• Ciclosporin, Tacrolimus und anderen Immunsuppressiva
• Kortikosteroiden, Statinen und vielen Psychopharmaka
• Schilddrüsenhormonen und zahlreichen Antibiotika

Der Carbamazepinspiegel steigt durch:

• Makrolidantibiotika wie Erythromycin und Clarithromycin
• Azol-Antimykotika wie Fluconazol und Ketoconazol
• Verapamil und Diltiazem
• Grapefruitsaft
• Valproinsäure, die zusätzlich den aktiven Epoxid-Metaboliten stark ansteigen lässt

Carbamazepin ist ein starker Induktor von CYP3A4 und weiteren Enzymen sowie des Transportproteins P-Glykoprotein. Die Zahl der betroffenen Arzneimittel ist so groß, dass bei jeder Neuverordnung eine Interaktionsprüfung erforderlich ist. Die Induktion baut sich über ein bis zwei Wochen auf und klingt nach Absetzen ebenso langsam wieder ab.

Praktisch besonders folgenreich ist der Verlust der Verhütungssicherheit. Betroffene müssen darüber ausdrücklich aufgeklärt werden und benötigen eine nicht hormonelle Methode. Der Punkt wiegt doppelt schwer, weil die Substanz zugleich fruchtschädigend wirkt.

Die Kombination mit Valproinsäure ist besonders zu beachten. Der Gesamtspiegel von Carbamazepin kann unauffällig bleiben, während der aktive Epoxid-Metabolit stark ansteigt und Nebenwirkungen verursacht, die im Routinelabor nicht sichtbar werden.

Alkohol verstärkt die dämpfende Wirkung. Johanniskraut senkt den Carbamazepinspiegel und kann Anfälle auslösen.

Besondere Hinweise

Carbamazepin darf nicht angewendet werden bei:

• Knochenmarkschädigung in der Vorgeschichte
• atrioventrikulärem Block
• akuter intermittierender Porphyrie
• gleichzeitiger Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen danach
• Absencen und myoklonischen Anfällen
• bekannter Überempfindlichkeit gegen Carbamazepin oder trizyklische Antidepressiva

Carbamazepin ist fruchtschädigend. Es erhöht das Risiko für Neuralrohrdefekte, Herzfehler, Gaumenspalten und Gesichtsauffälligkeiten. Bei Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft ist die Substanzwahl fachärztlich zu überprüfen; eine begleitende Folsäuregabe wird empfohlen. Ein eigenmächtiges Absetzen ist gefährlich, weil unkontrollierte Anfälle das ungeborene Kind zusätzlich gefährden.

Weil Carbamazepin die Enzymausstattung der Leber dauerhaft verändert, wirkt sich jede Umstellung auf die gesamte Begleitmedikation aus. Nach dem Absetzen können Spiegel anderer Arzneimittel innerhalb weniger Tage deutlich ansteigen.

Am Beginn der Behandlung und nach jeder Dosissteigerung ist die Fahrtüchtigkeit eingeschränkt. Darüber ist ausdrücklich aufzuklären.

Bei älteren Menschen ist besondere Vorsicht angezeigt. Sie reagieren empfindlicher auf die dämpfende Wirkung, entwickeln häufiger einen Natriumabfall und stürzen infolge von Schwindel und Gangunsicherheit leichter.

Patienten sollten über die Warnzeichen aufgeklärt werden, die eine sofortige ärztliche Vorstellung erfordern: Hautausschlag, Fieber, Halsschmerzen, Mundgeschwüre, ungewöhnliche Blutergüsse, Gelbfärbung der Haut sowie zunehmende Verwirrtheit.

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• Fachinformation Tegretal retard 200 mg, 400 mg und 600 mg Retardtabletten, Novartis Pharma GmbH.
• AWMF S1-Leitlinie Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter
• BfArM: Rote-Hand-Briefe und Risikoinformationen zu Antiepileptika
• Mutschler E, Geisslinger G, Menzel S et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Kapitel Antiepileptika.