Cimetidin
H2 Rezeptor Antagonist der ersten Generation
Cimetidin war der erste zugelassene H2 Rezeptor Antagonist und revolutionierte in den 1970er Jahren die Therapie des Ulcus pepticum. Der britische Pharmakologe Sir James Black, der zuvor die β Blocker entwickelt hatte, leitete die Entwicklung bei SmithKline, für die Entdeckung der H2 Blocker erhielt er 1988 den Nobelpreis für Medizin. In Deutschland war Cimetidin unter dem Handelsnamen Tagamet bekannt, inzwischen ist die Substanz durch Ranitidin, Famotidin und vor allem durch Protonenpumpenhemmer weitgehend verdrängt und in Deutschland seit Jahren außer Handel.
Trotz des geringen aktuellen Verordnungsvolumens bleibt Cimetidin für mehrere Kontexte relevant. Einerseits ist der Wirkstoff im internationalen Vergleich weiter verbreitet und in einigen Ländern rezeptfrei erhältlich. Andererseits ist Cimetidin ein klassisches Lehrbeispiel für CYP Hemmung, weil die Substanz im Gegensatz zu neueren H2 Blockern die Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 hemmt und damit zahlreiche Wechselwirkungen verursacht. Bei Patienten, die Cimetidin aus dem Ausland mitbringen, müssen Ärzte und Apotheker diese Interaktionen im Blick haben.
Wirkmechanismus
Cimetidin blockiert kompetitiv die H2 Rezeptoren der Parietalzellen im Magen. Histamin ist dort der Hauptstimulator der Salzsäureproduktion, Bindung an den H2 Rezeptor aktiviert Adenylatcyclase, cAMP steigt, die Protonenpumpe (H plus/K plus ATPase) wird aktiviert. Durch Blockade dieser Histamin vermittelten Stimulation sinkt die basale und die durch Nahrung stimulierte Säuresekretion um etwa 60 bis 70 Prozent. Die Wirkung setzt binnen 1 Stunde nach oraler Einnahme ein, die Wirkdauer liegt bei 6 bis 8 Stunden.
Im Gegensatz zu neueren H2 Blockern wie Ranitidin, Famotidin und Nizatidin hemmt Cimetidin zusätzlich mehrere CYP Isoenzyme und bindet an Androgenrezeptoren. Die CYP Hemmung erklärt die zahlreichen Wechselwirkungen, die antiandrogene Komponente die typischen endokrinen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und erektile Dysfunktion. Moderne H2 Blocker und Protonenpumpenhemmer haben dieses Interaktions und Nebenwirkungsprofil nicht.
Cimetidin wird überwiegend renal unverändert ausgeschieden, die Halbwertszeit liegt bei etwa 2 Stunden. Bei Niereninsuffizienz verlängert sich die Halbwertszeit erheblich, Dosisanpassung ist notwendig. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60 bis 70 Prozent, Nahrung verzögert die Resorption leicht, ohne die Gesamtexposition zu beeinflussen.
Anwendungsgebiete
- Gastroduodenale Ulzera (Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni) zur Heilungsförderung
- Rezidivprophylaxe nach abgeheiltem Ulkus in niedriger Erhaltungsdosis
- Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) mit milder Ausprägung
- Zollinger Ellison Syndrom (Gastrinom) mit ausgeprägter Hypersekretion, in höheren Dosen
- Stressulkusprophylaxe auf Intensivstationen, heute meist durch Pantoprazol oder andere PPI abgelöst
- Prophylaxe der Aspirationspneumonie vor Narkose bei Risikopatienten
In modernen Leitlinien für GERD und Ulkuskrankheit sind Protonenpumpenhemmer wie Esomeprazol, Pantoprazol und Omeprazol die Mittel der ersten Wahl. Cimetidin wird in Deutschland kaum noch verordnet, ist jedoch Teil der historischen Pharmakologie und Teil des klinischen Grundverständnisses bei Arzneimittelinteraktionen.
Dosierung und Einnahme
Ulkustherapie: 800 mg einmal täglich zur Nacht oder 400 mg zweimal täglich für 4 bis 8 Wochen. Erhaltungstherapie: 400 mg zur Nacht. Zollinger Ellison Syndrom: 300 bis 600 mg alle 6 Stunden, in Einzelfällen höher. Stressulkusprophylaxe parenteral: 200 mg intravenös alle 4 bis 6 Stunden oder kontinuierlich 50 mg pro Stunde.
Die Einnahme erfolgt mit oder ohne Mahlzeit, die Tablette wird mit einem Glas Wasser geschluckt. Zur Behandlung nächtlicher Symptome ist die Einmalgabe zur Nacht bequem, weil die basale Säuresekretion in der Nacht am stärksten wirkt.
Niereninsuffizienz: bei Kreatinin Clearance unter 30 ml/min Dosisintervall verlängern oder Dosis halbieren, bei Dialysepatienten zusätzliche Dosis nach Dialyse. Leberinsuffizienz: bei schwerer Einschränkung vorsichtige Dosierung, weil hepatische Metabolisierung reduziert ist. Ältere Patienten: niedrigere Dosen, engmaschigeres Monitoring, Cimetidin steht auf Listen potenziell inadäquater Medikamente wegen der ZNS Nebenwirkungen und Wechselwirkungen.
Nebenwirkungen
Häufig: Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Hautausschlag, Muskelschmerzen.
Gelegentlich bis selten: Gynäkomastie bei Männern (durch antiandrogene Wirkung), erektile Dysfunktion, verminderte Libido, Galaktorrhoe, Zyklusstörungen, Lebertransaminasen Erhöhung, Pankreatitis, Bradykardie, AV Überleitungsstörungen, Verwirrtheit und Halluzinationen bei älteren Patienten, Blutbildveränderungen (Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose).
Selten und wichtig: interstitielle Nephritis, schwere Hautreaktionen wie Stevens Johnson Syndrom, autoimmune hämolytische Anämie, akute Hepatitis, neurologische Symptome wie Delir bei Hochdosistherapie oder schwerer Niereninsuffizienz.
Klinische Besonderheit: Gynäkomastie unter Cimetidin wurde in bis zu 4 Prozent der Männer berichtet, nach Therapieende reversibel. Der antiandrogene Effekt führte sogar zum Off Label Einsatz bei androgenetischer Alopezie und Hirsutismus, ist jedoch für diese Indikationen nicht zugelassen und heute wegen besserer Alternativen obsolet.
Wechselwirkungen
Cimetidin gehört zu den Arzneistoffen mit besonders vielen klinisch relevanten Wechselwirkungen, weil es CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 und die renale tubuläre Sekretion hemmt. Eine vollständige Liste ist kaum möglich, die wichtigsten Interaktionen sind:
- Vitamin K Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon): Plasmaspiegel und INR steigen deutlich, Blutungsrisiko
- Theophyllin: Plasmaspiegel steigt stark, Toxizität mit Tachykardie, Krampfanfällen möglich
- Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin: Antikonvulsiva Spiegel steigen, neurotoxische Effekte
- Lidocain, Chinidin, Propranolol, Metoprolol: erhöhte Plasmaspiegel, kardiovaskuläre Risiken
- Trizyklische Antidepressiva, SSRI: Plasmaspiegel steigen, additive zentrale Effekte
- Benzodiazepine (Diazepam, Midazolam): verlängerte Wirkung, verstärkte Sedierung
- Metronidazol, Ketoconazol, Itraconazol: Spiegel und Toxizitätsrisiko erhöht
- Opioide (Morphin, Methadon): verstärkte Sedierung und Atemdepression
- Metformin, Procainamid, Ranitidin: Konkurrenz um renale tubuläre Sekretion, Plasmaspiegel beider Substanzen können schwanken
- Clopidogrel: reduzierte Bildung aktiver Metaboliten durch CYP2C19 Hemmung, Wirkungsabschwächung (ähnlich wie Omeprazol)
Besondere Hinweise
Warum verdrängt? Cimetidin wurde durch moderne H2 Blocker wie Ranitidin und Famotidin (weniger Wechselwirkungen, keine endokrinen Nebenwirkungen) und vor allem durch Protonenpumpenhemmer (stärkere und anhaltendere Säurehemmung, weniger Tachyphylaxie) in den Hintergrund gedrängt. In Deutschland ist Cimetidin seit mehreren Jahren außer Handel, ältere Patienten kennen die Substanz jedoch oft noch aus eigener Therapie.
Zeitlicher Kontext Ranitidin: Ranitidin, ein Nachfolger von Cimetidin, wurde 2020 wegen Verunreinigung mit dem krebserregenden Nitrosamin NDMA vom Markt genommen. Dies verschob weitere Verordnungen auf PPI und Famotidin. Cimetidin ist von NDMA Bildung aus Molekülstruktur weniger betroffen, der Marktrückgang war jedoch unabhängig davon bereits vollzogen.
Schwangerschaft: bei zwingender Indikation möglich, die Datenlage beruht auf Jahrzehnten klinischer Erfahrung. Aktuell werden bei pathologischer Säureproblematik in der Schwangerschaft bevorzugt Antazida und H2 Blocker wie Famotidin oder PPI eingesetzt. Stillzeit: Übergang in die Muttermilch, Anwendung in einigen Quellen als vereinbar bewertet, andere Quellen raten zur Zurückhaltung.
Monitoring: bei Dauertherapie Blutbild, Leber und Nierenwerte kontrollieren. Bei älteren Patienten kognitive Funktion und Interaktionsanalyse aller Komedikamente. Bei Komedikation mit Warfarin INR engmaschig, bei Theophyllin Spiegelkontrollen.
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Häufig gestellte Fragen
Warum wird Cimetidin heute nicht mehr verordnet?
Protonenpumpenhemmer wie Pantoprazol sind in Wirksamkeit und Verträglichkeit überlegen, außerdem verursacht Cimetidin durch CYP Hemmung zahlreiche Wechselwirkungen. Moderne H2 Blocker wie Famotidin haben diese Probleme nicht. Cimetidin ist in Deutschland seit mehreren Jahren außer Handel, in anderen Ländern teilweise noch erhältlich.
Warum Gynäkomastie unter Cimetidin?
Cimetidin bindet als schwacher Antagonist an Androgenrezeptoren und blockiert die androgenabhängige Rückkopplung. Dadurch steigt Prolaktin bei manchen Männern, es kommt zur Brustdrüsenvergrößerung. Nach Absetzen bildet sich die Gynäkomastie meist zurück. Moderne H2 Blocker und PPI haben dieses Problem nicht.
Ich habe Cimetidin aus dem Ausland mitgebracht, was beachten?
Bei allen anderen Medikamenten, die Sie gleichzeitig einnehmen, kann Cimetidin Wirkungen und Nebenwirkungen verstärken, besonders bei Blutverdünnern, Antiepileptika und Theophyllin. Vor Einnahme Arzt oder Apotheker fragen, damit eine Interaktionsprüfung erfolgt. Die Umstellung auf ein in Deutschland verfügbares Alternativpräparat wie Famotidin oder einen PPI ist meist sinnvoll.
Welches ist der sinnvollste aktuelle Säureblocker?
Für akute Beschwerden und die meisten chronischen Indikationen sind Protonenpumpenhemmer wie Esomeprazol, Pantoprazol und Omeprazol erste Wahl. Sie hemmen die Säureproduktion stärker und dauerhafter als H2 Blocker. Für leichte Refluxsymptome sind Antazida und niedrig dosierte PPI Alternativen. H2 Blocker haben weiter eine Rolle bei Bedarfs oder Zweitlinientherapie.
Quellen
- EMA, Europäische Arzneimittel-Agentur
- AWMF, S2k Leitlinie Gastroösophageale Refluxkrankheit
- Gelbe Liste, Cimetidin Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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