Azathioprine: ortografía internacional de azathioprin

Azathioprine es la ortografía internacional del principio activo. Aparece en la literatura internacional, en las fichas técnicas en inglés y en numerosos vademécums. Farmacológicamente la sustancia es idéntica, con las mismas indicaciones y riesgos. La grafía alemana azathioprin se utiliza en las fichas técnicas de la UE y en la literatura germanohablante.

La azathioprine pertenece a los inmunosupresores clásicos y está en el mercado desde los años 60 (Imurek, Imuran, numerosos genéricos). Actúa como profármaco, primero convertida de forma no enzimática en 6-mercaptopurina (6-MP), y después activada por la hipoxantina-fosforribosiltransferasa (HGPRT) y otras enzimas a nucleótidos citotóxicos 6-tioguanina.

Mecanismo de acción

Los nucleótidos 6-tioguanina se incorporan al ADN y al ARN y alteran la síntesis de purinas, sobre todo en células proliferativas. Los linfocitos son especialmente sensibles porque dependen de la vía de novo. Se reducen la producción de anticuerpos, las reacciones T y la liberación de citocinas proinflamatorias.

Tres enzimas clave determinan la toxicidad y eficacia individual:

• Tiopurina S-metiltransferasa (TPMT): degrada la 6-MP a 6-metilmercaptopurina inactiva; el déficit genético produce acumulación de metabolitos activos y riesgo de mielosupresión grave
• Nudix hidrolasa 15 (NUDT15): sobre todo relevante en poblaciones asiáticas, con consecuencias similares ante déficit
• Xantina oxidasa: degrada la 6-MP a ácido tiourico; su inhibición por alopurinol eleva drásticamente los metabolitos activos

La determinación de la actividad TPMT antes del tratamiento es estándar. En déficit homocigótico (alrededor del 0,3 % de la población) la azathioprine está contraindicada.

Indicaciones

• Trasplante de órganos: tratamiento de mantenimiento para prevenir el rechazo tras trasplante renal, hepático, cardíaco o de médula, normalmente combinado con inhibidores de la calcineurina
• Hepatitis autoinmunitaria: mantenimiento tras inducción con corticoides
• Enfermedad inflamatoria intestinal (EII): enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, ahorrador de corticoides y para mantener la remisión
• Reumatología: lupus eritematoso sistémico, vasculitis, artritis reumatoide (segunda línea)
• Neurología: miastenia gravis, esclerosis múltiple (fuera de ficha técnica)
• Dermatología: pénfigo vulgar, dermatitis atópica grave, pioderma gangrenoso

Posología y administración

Estándar: 1 a 3 mg por kg al día por vía oral, en una o dos tomas. La dosis se titula según la respuesta clínica y el hemograma.

Trasplante: inicialmente 3 a 5 mg por kg, después dosis de mantenimiento. EII y autoinmunidad: 2 a 2,5 mg por kg.

Los comprimidos se toman con bastante líquido, idealmente con una comida para reducir las molestias digestivas. Por sus propiedades citotóxicas, no partir ni triturar.

Inicio de acción: los efectos clínicos aparecen, como muy pronto, tras 6 a 12 semanas; el efecto completo a menudo solo tras 3 a 6 meses. Durante esa fase suele utilizarse un puente con corticoides.

Efectos adversos

Frecuentes: mielosupresión (leucopenia, anemia, trombocitopenia), molestias digestivas (náuseas, vómitos, diarrea), elevación de transaminasas, susceptibilidad a infecciones (bacterianas, víricas como herpes zóster, neumocistosis).

Poco frecuentes: pancreatitis (idiosincrásica, dosis independiente), colestasis, alopecia, erupción.

Raros y muy raros: linfoma T hepatosplénico (sobre todo en varones jóvenes, con anti TNF aumenta el riesgo), cáncer cutáneo no melanoma (basocelular, espinocelular), displasias cervicales, enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD), neumonitis intersticial, síndrome de Stevens Johnson.

Aspectos de seguridad:

• Hemograma estrecho, semanal en las primeras 8 semanas
• Fotoprotección por mayor riesgo cutáneo
• Cribado dermatológico anual
• Ante dolor abdominal súbito, descartar pancreatitis
• Vacunas vivas contraindicadas durante el tratamiento

Interacciones

• Alopurinol y febuxostat: elevación drástica de metabolitos por inhibición de la xantina oxidasa; reducir la dosis a un cuarto o evitar la combinación
• IECA: mayor riesgo de anemia y leucopenia
• Cotrimoxazol: mielotoxicidad aditiva
• Mesalazina y sulfasalazina: inhibición moderada de la TPMT, ligero aumento de niveles
• Anti TNF: mayor riesgo de linfomas en combinación, a menudo aceptable bajo indicación estricta
• Vacunas vivas: contraindicadas durante el tratamiento y varios meses después
• Warfarina: menor eficacia, controlar INR

Consideraciones especiales

Embarazo: contrariamente a la doctrina antigua, aceptable en muchas indicaciones. La experiencia en trasplante y EII no muestra aumento claro de malformaciones. Una concepción planificada debe coordinarse con el especialista.

Lactancia: paso bajo a la leche, generalmente clínicamente aceptable; las recomendaciones actuales permiten lactar bajo tratamiento tras valoración individual.

Antes del tratamiento:

• Genotipado TPMT o medida de actividad
• Test NUDT15 en pacientes asiáticos
• Estado de hepatitis B y C, VIH, VEB, CMV
• Vacunación al día, vacunas vivas previas
• Examen cutáneo

Fotoprotección: SPF 50 sistemático y evitar sol directo.

Etapa vital: en varones jóvenes con anti TNF, considerar el riesgo de linfoma T hepatosplénico; alternativas posibles: metotrexato o monoterapia.

Sustancias relacionadas

• Azathioprin, ortografía alemana del mismo principio activo
• Methotrexat, inmunosupresor alternativo
• Golimumab, biológico en reumatología y gastroenterología
• Infliximab, anti TNF con larga experiencia en combinación
• Mesalazin, base habitual en colitis ulcerosa

Preguntas frecuentes

Fuentes

• EMA Agencia Europea de Medicamentos
• BfArM Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios
• AWMF guías EII, autoinmunidad
• Gelbe Liste monografía azathioprin