Azathioprine : orthographe internationale d'azathioprin
Azathioprine est l'orthographe internationale de la substance active. On la retrouve dans la littérature internationale, dans les RCP en anglais et dans de nombreux répertoires. Pharmacologiquement, la substance est identique, avec les mêmes indications et les mêmes risques. L'orthographe allemande azathioprin est utilisée dans les RCP de l'UE et la littérature germanophone.
L'azathioprine fait partie des immunosuppresseurs classiques, sur le marché depuis les années 1960 (Imurek, Imuran, nombreux génériques). Elle agit comme prodrogue, d'abord convertie de façon non enzymatique en 6-mercaptopurine (6-MP), puis activée par l'hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HGPRT) et d'autres enzymes en nucléotides cytotoxiques 6-thioguanine.
Mécanisme d'action
Les nucléotides 6-thioguanine sont incorporés dans l'ADN et l'ARN et perturbent la synthèse des purines, surtout dans les cellules en prolifération. Les lymphocytes y sont particulièrement sensibles car ils dépendent de la voie de synthèse de novo. Production d'anticorps, réponses lymphocytaires T et libération de cytokines pro-inflammatoires sont réduites.
Trois enzymes clés déterminent la toxicité et l'efficacité individuelles :
- Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) : dégrade la 6-MP en 6-méthylmercaptopurine inactive ; un déficit génétique entraîne une accumulation de métabolites actifs et un risque de myélosuppression sévère
- Nudix hydrolase 15 (NUDT15) : particulièrement pertinente dans les populations asiatiques, conséquences similaires en cas de déficit
- Xanthine oxydase : dégrade la 6-MP en acide thiourique ; son inhibition par l'allopurinol majore drastiquement les métabolites actifs
La détermination de l'activité TPMT avant traitement est la règle. En cas de déficit homozygote (environ 0,3 % de la population), l'azathioprine est contre-indiquée.
Indications
- Transplantation d'organe : traitement d'entretien pour prévenir le rejet après greffe rénale, hépatique, cardiaque ou de moelle, en général associée aux inhibiteurs de la calcineurine
- Hépatite auto-immune : entretien après induction par corticoïdes
- Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) : maladie de Crohn et rectocolite hémorragique, économie de corticoïdes et maintien de la rémission
- Rhumatologie : lupus érythémateux disséminé, vascularites, polyarthrite rhumatoïde (deuxième ligne)
- Neurologie : myasthénie, sclérose en plaques (hors AMM)
- Dermatologie : pemphigus vulgaire, dermatite atopique sévère, pyoderma gangrenosum
Posologie et administration
Standard : 1 à 3 mg par kg par jour, par voie orale en une ou deux prises. La dose est titrée individuellement selon la réponse clinique et la NFS.
Transplantation : initialement 3 à 5 mg par kg, puis dose d'entretien. MICI et auto-immunité : 2 à 2,5 mg par kg.
Les comprimés sont pris avec une boisson abondante, idéalement lors d'un repas pour limiter les troubles digestifs. En raison des propriétés cytotoxiques, ne pas couper ni écraser.
Délai d'action : les effets cliniques apparaissent au plus tôt après 6 à 12 semaines, l'effet complet souvent après 3 à 6 mois. Pendant cette phase un relais corticoïde est souvent nécessaire.
Effets indésirables
Fréquents : myélosuppression (leucopénie, anémie, thrombopénie), troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), élévation des transaminases, sensibilité aux infections (bactériennes, virales comme zona, pneumocystose).
Peu fréquents : pancréatite (idiosyncrasique, dose-indépendante), cholestase, alopécie, éruption.
Rares et très rares : lymphome T hépatosplénique (surtout chez les hommes jeunes, association anti TNF aggravante), cancers cutanés non mélaniques (basocellulaires, épidermoïdes), dysplasies cervicales, maladie veino-occlusive hépatique, pneumopathie interstitielle, syndrome de Stevens Johnson.
Sécurité :
- Surveillance hématologique rapprochée, hebdomadaire les 8 premières semaines
- Photoprotection en raison du risque cutané
- Dépistage cutané annuel
- Devant des douleurs abdominales aiguës, exclure une pancréatite
- Vaccins vivants contre-indiqués pendant le traitement
Interactions
- Allopurinol et fébuxostat : élévation drastique des métabolites par inhibition de la xanthine oxydase ; réduire l'azathioprine au quart ou éviter
- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion : risque accru d'anémie et de leucopénie
- Cotrimoxazole : myélotoxicité additive
- Mésalazine et sulfasalazine : inhibition modérée de la TPMT, légère élévation des concentrations
- Biologiques anti TNF : risque accru de lymphomes en association, souvent acceptable cliniquement sous indication stricte
- Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement et plusieurs mois après
- Warfarine : efficacité réduite, surveillance INR
Précautions particulières
Grossesse : contrairement aux anciennes conceptions, acceptable dans de nombreuses indications. L'expérience en transplantation et en MICI ne montre pas d'augmentation claire des malformations. Une conception planifiée doit être coordonnée avec le spécialiste.
Allaitement : passage faible dans le lait, généralement cliniquement acceptable ; les recommandations actuelles autorisent l'allaitement après évaluation individuelle.
Avant traitement :
- Génotypage TPMT ou activité enzymatique
- Test NUDT15 chez les patients d'origine asiatique
- Statut hépatites B et C, VIH, EBV, CMV
- Mise à jour vaccinale, vaccins vivants au préalable
- Examen cutané
Photoprotection : SPF 50 au quotidien, éviter l'exposition directe.
Étape de vie : chez les jeunes hommes en association anti TNF, le risque de lymphome T hépatosplénique doit être considéré ; alternatives possibles méthotrexate ou monothérapie.
Substances apparentées
- Azathioprin, orthographe allemande de la même substance
- Methotrexat, immunosuppresseur alternatif
- Golimumab, biologique en rhumatologie et gastroentérologie
- Infliximab, anti TNF avec longue expérience d'association
- Mesalazin, traitement de fond fréquent en rectocolite hémorragique
Questions fréquentes
Pourquoi un test TPMT avant le traitement ?
La TPMT dégrade les métabolites de l'azathioprine. Chez les personnes à activité TPMT basse ou absente, les métabolites actifs s'accumulent massivement, avec un risque de myélosuppression sévère et potentiellement mortelle. Le test prévient ces événements et permet un ajustement génotypique.
Puis-je prendre azathioprine avec allopurinol ?
Uniquement avec une posologie ajustée et une surveillance étroite. L'allopurinol inhibe la xanthine oxydase et augmente massivement les métabolites actifs. En pratique on réduit l'azathioprine à environ un quart de la dose standard ou on choisit une alternative.
Puis-je être enceinte sous azathioprine ?
Oui. En transplantation et MICI, l'expérience est riche sans excès clair de malformations. Une grossesse planifiée doit être discutée avec le spécialiste.
Combien de temps puis-je prendre azathioprine ?
Plusieurs années voire à vie en transplantation et en pathologies inflammatoires chroniques. Surveillance régulière hématologique, hépatique et dépistage cutané. Une réduction ou un arrêt après plusieurs années de rémission stable est parfois envisagé.
Sources
- EMA Agence européenne des médicaments
- BfArM Institut fédéral des médicaments et dispositifs médicaux
- AWMF Recommandations MICI, maladies auto-immunes
- Gelbe Liste monographie azathioprin
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