Azathioprine: Englische Schreibweise von Azathioprin

Azathioprine ist die englische Schreibweise des Wirkstoffs Azathioprin. In der internationalen Fachliteratur, in englischen Fachinformationen und in vielen Medikamentenverzeichnissen findet sich diese Schreibung. Pharmakologisch handelt es sich um identische Substanz, identische Indikationen und identische Risiken. Die deutsche Schreibung Azathioprin wird in der EU Fachinformation und in deutschsprachiger Literatur verwendet.

Azathioprine gehört zu den klassischen Immunsuppressiva und ist seit den 1960er Jahren auf dem Markt (Imurek, Imuran, zahlreiche Generika). Der Wirkstoff wird als Prodrug zunächst nicht enzymatisch in 6 Mercaptopurin (6 MP) umgewandelt und dann durch Hypoxanthin Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und weitere Enzyme zu zytotoxischen 6 Thioguanin Nukleotiden aktiviert.

Wirkmechanismus

Die zytotoxischen 6 Thioguanin Nukleotide werden in DNA und RNA eingebaut und stören die Purinsynthese, vor allem in proliferierenden Zellen. Lymphozyten reagieren besonders empfindlich, da sie auf den de novo Pfad der Purinsynthese angewiesen sind. Dadurch werden Antikörperproduktion, T Zell vermittelte Immunreaktionen und proinflammatorische Zytokinsekretion gedrosselt.

Drei Schlüsselenzyme bestimmen die individuelle Toxizität und Wirksamkeit:

• Thiopurin S Methyltransferase (TPMT): baut 6 MP zu inaktivem 6 Methylmercaptopurin ab; bei genetischer TPMT Defizienz steigen aktive Metaboliten massiv an, mit Risiko schwerer Myelosuppression
• Nudix Hydrolase 15 (NUDT15): insbesondere in asiatischen Populationen relevant, ähnliche Konsequenzen bei Defizienz
• Xanthinoxidase: baut 6 MP zu Thioharnsäure ab; Hemmung durch Allopurinol erhöht Aktivmetaboliten dramatisch

Vor Therapiebeginn ist eine TPMT Aktivitätsbestimmung Standard. Bei homozygotem TPMT Mangel (etwa 0,3 % der Bevölkerung) ist Azathioprine kontraindiziert.

Anwendungsgebiete

• Organtransplantation: Erhaltungstherapie zur Prävention der Abstoßung nach Nieren, Leber , Herz oder Knochenmarktransplantation, meist in Kombination mit Calcineurininhibitoren
• Autoimmunhepatitis: Erhaltungstherapie nach initialer Steroidinduktion
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED): Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zur Steroideinsparung und Remissionserhaltung
• Rheumatologie: Lupus erythematodes, Vaskulitiden, rheumatoide Arthritis (zweite Wahl)
• Neurologie: Myasthenia gravis, Multiple Sklerose (Off Label)
• Dermatologie: Pemphigus vulgaris, atopische Dermatitis schwer, Pyoderma gangraenosum

Dosierung und Einnahme

Standard: 1 bis 3 mg pro kg Körpergewicht täglich, oral als Einzeldosis oder verteilt auf zwei Gaben. Die Dosis wird individuell anhand klinischen Ansprechens und Blutbild titriert.

Transplantation: initial 3 bis 5 mg pro kg, später Reduktion auf Erhaltungsdosis. CED und Autoimmunerkrankungen: 2 bis 2,5 mg pro kg.

Die Tabletten werden mit reichlich Flüssigkeit eingenommen, idealerweise zu einer Mahlzeit, um gastrointestinale Beschwerden zu reduzieren. Wegen der zytotoxischen Eigenschaften sollten Filmtabletten nicht zerteilt oder zerkleinert werden.

Wirkungseintritt: klinische Effekte sind frühestens nach 6 bis 12 Wochen sichtbar, die volle Wirkung oft erst nach 3 bis 6 Monaten. Während dieser Phase wird häufig zusätzlich mit Steroiden überbrückt.

Nebenwirkungen

Häufig: Knochenmarksuppression (Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie), gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö), Erhöhung der Lebertransaminasen, Infektanfälligkeit (bakteriell, viral wie Herpes zoster, Pneumozystose).

Gelegentlich: Pankreatitis (idiosynkratisch, dosisunabhängig), Cholestase, Alopezie, Hautausschlag.

Selten und sehr selten: hepatosplenisches T Zell Lymphom (vor allem bei jungen Männern, Kombination mit Anti TNF erhöht das Risiko), nicht melanozytärer Hautkrebs (Basaliom, Plattenepithelkarzinom), zervikale Dysplasien, Lebervenenverschlusserkrankung (VOD), interstitielle Pneumonitis, Stevens Johnson Syndrom.

Wichtige Sicherheitsaspekte:

• Engmaschige Blutbildkontrollen, vor allem in den ersten 8 Wochen wöchentlich
• Lichtschutz, da das Hautkrebsrisiko erhöht ist
• Hautkrebs Vorsorgeuntersuchung jährlich
• Bei plötzlichen Bauchschmerzen Pankreatitis ausschließen
• Lebendimpfungen während der Therapie kontraindiziert

Wechselwirkungen

• Allopurinol und Febuxostat: drastische Spiegelerhöhung durch Xanthinoxidase Hemmung; Dosis von Azathioprine auf ein Viertel reduzieren oder Kombination meiden
• ACE Hemmer: erhöhtes Risiko für Anämie und Leukopenie
• Cotrimoxazol: additive Myelosuppression
• Mesalazin und Sulfasalazin: moderate Hemmung von TPMT, leicht erhöhte Spiegel
• Anti TNF Biologika: erhöhtes Risiko für Lymphome bei Kombination, klinisch oft akzeptabel bei strenger Indikation
• Lebendimpfungen: kontraindiziert während Therapie und mehrere Monate danach
• Warfarin: reduzierte Wirksamkeit, INR Kontrolle

Besondere Hinweise

Schwangerschaft: entgegen früherer Lehrmeinung in vielen Indikationen vertretbar. Erfahrungen aus der Transplantationsmedizin und CED zeigen kein deutlich erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Eine geplante Konzeption sollte nur nach Rücksprache erfolgen.

Stillzeit: Übertritt in Muttermilch in geringen Mengen, klinisch meist akzeptabel; aktuelle Empfehlungen erlauben das Stillen unter Therapie nach individueller Abwägung.

Vor Therapiebeginn:

• TPMT Genotypisierung oder Aktivitätsbestimmung
• NUDT15 Testung bei asiatischer Abstammung
• Hepatitis B und C Status, HIV, EBV, CMV
• Aktualisierter Impfstatus, Lebendimpfungen vorab
• Hautkrebsuntersuchung

Sonnenschutz: Patienten sollten konsequent Lichtschutzfaktor 50 anwenden und direkte UV Exposition meiden.

Lebensphase: Bei jungen Männern in einer Anti TNF Kombination ist das Risiko für hepatosplenisches T Zell Lymphom zu beachten; Alternativen können Methotrexat oder Monotherapie sein.

Verwandte Wirkstoffe

• Azathioprin, deutsche Schreibweise des gleichen Wirkstoffs
• Methotrexat, alternatives Immunsuppressivum
• Golimumab, Biologikum bei rheumatologischen und gastroenterologischen Indikationen
• Infliximab, Anti TNF mit großer Erfahrung in Kombinationstherapie
• Mesalazin, oft Basismedikation bei Colitis ulcerosa

Häufig gestellte Fragen

Quellen

• EMA Europäische Arzneimittelagentur
• BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
• AWMF Leitlinien CED, Autoimmunerkrankungen
• Gelbe Liste Azathioprin Wirkstoffprofil