Azathioprine：英文写法的硫唑嘌呤

Azathioprine 是该活性成分的国际英文写法。出现在国际文献、英文药品说明书及众多药物索引中。药理上与德文写法 azathioprin 完全相同，适应症与风险一致。德文 azathioprin 用于欧盟说明书及德语文献。

硫唑嘌呤属于经典免疫抑制剂，自 20 世纪 60 年代上市（Imurek、Imuran 及众多仿制药）。它是前药，先非酶转化为 6-巯基嘌呤（6-MP），再由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）等酶活化为细胞毒性的 6-硫鸟嘌呤核苷酸。

作用机制

6-硫鸟嘌呤核苷酸掺入 DNA 和 RNA 干扰嘌呤合成，尤其影响增殖细胞。淋巴细胞依赖于 de novo 嘌呤合成，对其特别敏感。抗体生成、T 细胞免疫反应及促炎细胞因子分泌均被抑制。

个体毒性与疗效由三种关键酶决定：

• 硫嘌呤 S-甲基转移酶（TPMT）：将 6-MP 降解为无活性的 6-甲基巯基嘌呤；遗传性 TPMT 缺乏时活性代谢物大量蓄积，可能导致严重骨髓抑制
• Nudix 水解酶 15（NUDT15）：在亚洲人群尤为重要，缺乏时后果类似
• 黄嘌呤氧化酶：将 6-MP 降解为硫尿酸；别嘌醇通过抑制此酶大幅升高活性代谢物

治疗前测定 TPMT 活性是标准。纯合子 TPMT 缺乏（约 0.3 % 人群）禁用硫唑嘌呤。

适应症

• 器官移植：肾、肝、心或骨髓移植后预防排斥的维持治疗，多与钙调神经磷酸酶抑制剂联用
• 自身免疫性肝炎：初始糖皮质激素诱导后的维持治疗
• 炎症性肠病（IBD）：克罗恩病和溃疡性结肠炎的减撤激素与维持缓解
• 风湿病学：系统性红斑狼疮、血管炎、类风湿关节炎（二线）
• 神经病学：重症肌无力、多发性硬化（超说明书）
• 皮肤病学：寻常型天疱疮、重度特应性皮炎、坏疽性脓皮病

剂量与用法

标准：每日 1 至 3 mg/kg 体重，口服一次或分两次。剂量根据临床反应和血常规个体化调整。

移植：初期 3 至 5 mg/kg，之后减至维持剂量。IBD 与自身免疫病：2 至 2.5 mg/kg。

片剂随餐服用并配充足液体可减少胃肠不适。因具细胞毒性，膜衣片不可掰分或压碎。

起效时间：临床效应最早 6 至 12 周显现，完全疗效常需 3 至 6 个月。此期间常以糖皮质激素桥接。

不良反应

常见：骨髓抑制（白细胞、红细胞、血小板减少）、消化道症状（恶心、呕吐、腹泻）、肝转氨酶升高、感染易感（细菌、带状疱疹等病毒、肺孢子菌病）。

偶见：胰腺炎（特异质性、不依赖剂量）、胆汁淤积、脱发、皮疹。

罕见和极罕见：肝脾 T 细胞淋巴瘤（尤见年轻男性，与抗 TNF 联用风险升高）、非黑色素皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌）、宫颈不典型增生、肝静脉闭塞病（VOD）、间质性肺炎、史蒂文斯 约翰逊综合征。

安全要点：

• 密切监测血常规，前 8 周每周一次
• 因皮肤癌风险升高需注意防晒
• 每年皮肤癌筛查
• 突发腹痛排查胰腺炎
• 治疗期间禁用活疫苗

相互作用

• 别嘌醇与非布司他：抑制黄嘌呤氧化酶导致代谢物大幅升高；将硫唑嘌呤减至四分之一或避免合用
• ACE 抑制剂：贫血和白细胞减少风险升高
• 复方磺胺甲噁唑：骨髓毒性叠加
• 美沙拉秦与柳氮磺吡啶：对 TPMT 中度抑制，浓度轻度升高
• 抗 TNF 生物制剂：合用时淋巴瘤风险升高，临床在严格指征下常可接受
• 活疫苗：治疗期间及之后数月禁用
• 华法林：疗效降低，监测 INR

特殊注意事项

妊娠：与早期观点不同，在多种适应症中可接受。移植和 IBD 的经验未显示明显畸形增加。计划妊娠应与专科医师协调。

哺乳期：少量进入乳汁，临床多可接受；当前推荐在个体评估后允许哺乳。

治疗前：

• TPMT 基因型或活性测定
• 亚裔患者加做 NUDT15 测试
• 乙型、丙型肝炎、HIV、EBV、CMV 状态
• 更新疫苗接种状况，活疫苗提前完成
• 皮肤检查

防晒：始终使用 SPF 50 并避免直接日晒。

生命阶段：年轻男性合用抗 TNF 时应警惕肝脾 T 细胞淋巴瘤；可考虑甲氨蝶呤或单药治疗作为替代。

相关物质

• Azathioprin，同一活性成分的德文写法
• Methotrexat，替代免疫抑制剂
• Golimumab，风湿和消化领域的生物制剂
• Infliximab，长期与硫唑嘌呤合用经验丰富的抗 TNF
• Mesalazin，溃疡性结肠炎的常用基础药

常见问题

来源

• EMA 欧洲药品管理局
• BfArM 德国联邦药品和医疗器械研究所
• AWMF IBD、自身免疫病指南
• Gelbe Liste 硫唑嘌呤专论