Dasatinib: inhibidor de tirosina cinasa de segunda generación en LMC y ALL Ph positivo
Dasatinib (nombre comercial Sprycel, Bristol Myers Squibb) es un inhibidor de tirosina cinasa oral de segunda generación que se utiliza principalmente como tratamiento de la leucemia mieloides crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda positiva para cromosoma Filadelfia (ALL Ph positivo). Fue aprobado en EE.UU. en 2006 y en Europa en 2007, indicado para pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib, el inhibidor de tirosina cinasa de primera línea (ITK).
Dasatinib tiene una potencia considerablemente mayor contra la tirosina cinasa BCR ABL (aproximadamente 325 veces más potente) en comparación con imatinib y un espectro de actividad más amplio, lo que lo hace eficaz contra muchas mutaciones resistentes a imatinib. La única mutación BCR ABL contra la que dasatinib es ineficaz es la mutación T315I, para la cual se utilizan ponatinib o asciminib. Con la experiencia creciente, dasatinib se discute cada vez más como opción de primera línea en LMC.
Mecanismo de acción
Dasatinib es un potente inhibidor de múltiples tirosina cinasas, principalmente BCR ABL (la proteína de fusión de la translocación de Filadelfia t(9;22) en LMC y ALL Ph positivo), tirosina cinasas de la familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, PDGFR alfa y beta, así como receptores de efrina.
En la LMC, la inhibición de la tirosina cinasa BCR ABL constitutivamente activada conduce a apoptosis de las células leucémicas. A diferencia de imatinib, que solo se une a la conformación inactiva de BCR ABL, dasatinib se une tanto a la conformación inactiva como a la activa, lo que explica su mayor potencia y espectro de actividad más amplio contra mutaciones.
Farmacocinéticamente, dasatinib se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad de aproximadamente 30 por ciento, con dependencia notable del pH. Vida media de aproximadamente 3 a 5 horas, metabolismo a través de CYP3A4. La vida media corta permite administración una vez al día en LMC porque el efecto en la médula ósea persiste incluso después de la disminución de los niveles.
Áreas de aplicación
- Leucemia mieloides crónica (LMC) fase crónica: Primera línea o en caso de resistencia/intolerancia a imatinib
- LMC fase acelerada y crisis blástica: Terapia estándar
- Leucemia linfoblástica aguda positiva para cromosoma Filadelfia (ALL Ph positivo): En combinación con quimioterapia o como monoterapia en recaída
- LMC pediátrica y ALL Ph positivo: Aprobado desde 2017 para niños mayores de 1 año
Dosificación y administración
LMC fase crónica: 100 mg una vez al día por vía oral. LMC fase acelerada, crisis blástica o ALL Ph positivo: 140 mg una vez al día (adultos) o 70 mg dos veces al día dividido.
Dosificación pediátrica: Según el peso corporal e indicación, aproximadamente 60 mg/m² una vez al día en fase crónica de LMC.
Administración: Con o sin alimentos, preferiblemente a la misma hora del día. La absorción depende del pH, los agentes productores de ácido gástrico (antiácidos, inhibidores de la bomba de protones) pueden reducir la biodisponibilidad.
En insuficiencia renal: Por lo general no se requiere ajuste de dosis. En insuficiencia hepática moderada a grave: Se requiere ajuste de dosis.
Efectos adversos
Muy frecuentes: Supresión de la médula ósea con neutropenia, trombocitopenia y anemia; derrame pleural (un efecto adverso característico de dasatinib); edema periférico; diarrea; náuseas; erupción cutánea; fatiga; cefalea; dolores musculoesqueléticos.
Frecuentes: Hepatotoxicidad, hiperuricemia, hipocalcemia, hiperglucemia, pleuritis, hipertensión.
Graves: Hipertensión pulmonar arterial (puede ser reversible pero también puede persistir), prolongación del QT con riesgo de torsade de pointes, hemorragias graves (principalmente gastrointestinales e intracraneales), infecciones graves incluyendo reactivación de hepatitis B, eventos cardiovasculares incluyendo infarto de miocardio.
Importante, derrame pleural: Ocurre en aproximadamente 25 por ciento de los pacientes, principalmente después de varios meses de terapia. Los síntomas incluyen disnea, tos, dolor torácico. El tratamiento incluye diuréticos, esteroides, interrupción temporal de la terapia o reducción de dosis si es necesario. En ALL Ph positivo y dosis más altas, la incidencia es mayor.
Interacciones
- Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, inhibidores de proteasa del VIH): Niveles de dasatinib significativamente elevados, evitar combinación si es posible o reducir dosis
- Inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipérico): Niveles de dasatinib considerablemente reducidos, evitar combinación
- Agentes que afectan el ácido gástrico (inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2, antiácidos): Absorción reducida de dasatinib; administrar antiácidos con un intervalo de al menos 2 horas, evitar inhibidores de la bomba de protones si es posible o reemplazar con bloqueadores H2 con intervalo temporal
- Agentes que prolongan el QT: Prolongación aditiva del QT
- Anticoagulantes y AINE: Riesgo aumentado de hemorragia en caso de trombocitopenia
Notas especiales
Embarazo y lactancia: Contraindicado. Anticoncepción segura durante y al menos 3 meses después de la terapia. También se recomienda anticoncepción en hombres.
Antes de iniciar la terapia: Hemograma, transaminasas hepáticas, electrolitos (magnesio, calcio, potasio), EKG (intervalo QT), ecocardiografía para evaluar predisposición a hipertensión pulmonar, cribado de hepatitis B.
Monitoreo: Hemograma semanalmente durante los primeros 2 meses, luego mensualmente; transaminasas hepáticas mensualmente; diagnóstico molecular (PCR BCR ABL) cada 3 meses para evaluar respuesta (objetivo respuesta molecular mayor); EKG en caso de factores de riesgo cardíaco o prolongación del QT; función pulmonar y ecocardiografía si hay disnea.
Adherencia a la terapia: La administración diaria regular es decisiva para el éxito del tratamiento. Los estudios muestran que una adherencia por debajo de 90 por ciento aumenta significativamente el riesgo de fracaso terapéutico.
Suspensión de la terapia: En caso de respuesta molecular profunda durante varios años, se puede considerar un ensayo de suspensión de tratamiento (remisión sin tratamiento), con monitoreo frecuente de BCR ABL y reinicio ante recaída molecular.
También podría interesarle
- Imatinib, ITK de primera línea en LMC
- Nilotinib, otro ITK de segunda generación
- Bosutinib, inhibidor dual de SRC ABL
- Ponatinib, ITK de tercera generación contra mutación T315I
- Asciminib, inhibidor alostérico de BCR ABL
Preguntas frecuentes
¿Qué es la translocación de Filadelfia?
La translocación de Filadelfia t(9;22) es una alteración genética en la que los cromosomas 9 y 22 intercambian fragmentos. El resultado es el gen de fusión BCR ABL, que codifica una tirosina cinasa constitutivamente activada. Esta cinasa activa el crecimiento en las células madre hematopoyéticas y bloquea la apoptosis, lo que conduce a LMC y algunas formas de ALL. Los inhibidores de tirosina cinasa como dasatinib actúan directamente sobre esta cinasa causante de la enfermedad.
¿Qué es un derrame pleural y cómo se trata?
Un derrame pleural es una acumulación de líquido entre el pulmón y la pared torácica. Los síntomas incluyen disnea, tos y dolor torácico. Bajo dasatinib, el derrame pleural es un efecto adverso característico, principalmente después de varios meses de terapia. El tratamiento incluye diuréticos, glucocorticoides, punción del derrame si es necesario, interrupción o reducción de dosis de la terapia. En caso de derrame recurrente, puede ser útil cambiar a otro ITK.
¿Cómo se verifica el éxito terapéutico?
Mediante determinación de PCR cuantitativa de la transcripción de BCR ABL en sangre, expresada según escala internacional. Los objetivos son respuesta molecular mayor (RMM, BCR ABL por debajo de 0,1 por ciento) y niveles más profundos. Esta medición se realiza cada 3 meses y es una herramienta central para la orientación del tratamiento.
¿Alguna vez puedo suspender dasatinib?
Después de varios años de terapia con respuesta molecular profunda sostenida (BCR ABL por debajo de 0,01 por ciento durante al menos 2 años), se puede considerar un ensayo de suspensión bajo monitoreo frecuente. Aproximadamente 50 por ciento de los pacientes permanecen en remisión molecular permanente, otros requieren reinicio. Esta estrategia se ofrece en estudios y en centros especializados.
Fuentes
- EMA, Sprycel (Dasatinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Chronische myeloische Leukämie
- Gelbe Liste, Dasatinib Wirkstoffprofil
- BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
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