Dasatinib : inhibiteur de tyrosine kinase de deuxième génération dans la LMC et la LAL Ph positif
Dasatinib (nom commercial Sprycel, Bristol Myers Squibb) est un inhibiteur de multikinase oral de deuxième génération, utilisé principalement comme traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et de la leucémie lymphoblastique aiguë positive pour le chromosome Philadelphie (LAL Ph positif). Il a été approuvé en 2006 aux États-Unis et en 2007 en Europe, avec une indication pour les patientes et patients présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib, l'inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de première intention.
Dasatinib possède une puissance d'action nettement plus élevée contre la tyrosine kinase BCR ABL par rapport à l'imatinib (environ 325 fois plus puissant) et un spectre d'activité plus large, ce qui la rend efficace contre de nombreuses mutations résistantes à l'imatinib. La seule mutation BCR ABL contre laquelle dasatinib est inefficace est la mutation T315I, pour laquelle ponatinib ou asciminib sont utilisés. Avec l'expérience croissante, dasatinib est de plus en plus envisagée en première intention dans la LMC.
Mécanisme d'action
Dasatinib est un puissant inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases, notamment BCR ABL (la protéine de fusion de la translocation Philadelphie t(9,22) dans la LMC et la LAL Ph positif), les kinases de la famille SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c KIT, PDGFR alpha et bêta, ainsi que les récepteurs de l'éphrine.
Dans la LMC, l'inhibition de la tyrosine kinase BCR ABL constitutivement activée entraîne l'apoptose des cellules leucémiques. Contrairement à l'imatinib, qui ne se lie qu'à la conformation inactive de BCR ABL, dasatinib se lie à la fois à la conformation inactive et à la conformation active, ce qui explique sa plus grande puissance et son spectre d'activité plus large contre les mutations.
Pharmacocinétiquement, dasatinib est résorbée par voie orale avec une biodisponibilité d'environ 30 pour cent, avec une dépendance nette au pH. Demi-vie d'environ 3 à 5 heures, métabolisation via CYP3A4. La courte demi-vie permet une prise une fois par jour dans la LMC, car l'effet à la moelle osseuse persiste après la chute des taux.
Indications
- Leucémie myéloïde chronique (LMC) phase chronique : première intention ou en cas de résistance/intolérance à l'imatinib
- LMC phase accélérée et crise blastique : traitement standard
- Leucémie lymphoblastique aiguë positive pour le chromosome Philadelphie (LAL Ph positif) : en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie en cas de rechute
- LMC et LAL Ph positif pédiatriques : approuvée depuis 2017 pour les enfants à partir de 1 an
Posologie et prise
LMC phase chronique : 100 mg une fois par jour par voie orale. LMC phase accélérée, crise blastique ou LAL Ph positif : 140 mg une fois par jour (adultes) ou 2 fois 70 mg répartis.
Posologie pédiatrique : selon le poids corporel et l'indication, environ 60 mg/m² une fois par jour en phase chronique de LMC.
Prise : avec ou sans nourriture, de préférence à la même heure chaque jour. L'absorption est pH dépendante, les agents produisant de l'acide gastrique (antacides, IPP) peuvent réduire la biodisponibilité.
En cas d'insuffisance rénale : en général, aucun ajustement posologique. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère : ajustement posologique nécessaire.
Effets secondaires
Très fréquent : suppression de la moelle osseuse avec neutropénie, thrombocytopénie et anémie ; épanchement pleural (un effet secondaire caractéristique de dasatinib) ; œdèmes périphériques ; diarrhée ; nausées ; éruption cutanée ; fatigue ; maux de tête ; douleurs musculosquelettiques.
Fréquent : hépatotoxicité, hyperuricémie, hypocalcémie, hyperglycémie, pleurésie, hypertension.
Grave : hypertension artérielle pulmonaire (peut être réversible mais aussi persister), allongement du QT avec risque de torsade de pointes, saignements graves (principalement gastro-intestinaux et intracrâniens), infections graves incluant réactivation de l'hépatite B, événements cardiovasculaires incluant infarctus du myocarde.
Important, épanchement pleural : survient chez environ 25 pour cent des patientes et patients, principalement après plusieurs mois de traitement. Les symptômes comprennent l'essoufflement, la toux, les douleurs thoraciques. Le traitement comprend les diurétiques, les stéroïdes, éventuellement l'interruption du traitement ou la réduction de dose. Dans la LAL Ph positif et à des doses plus élevées, l'incidence est plus élevée.
Interactions
- Puissants inhibiteurs CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH) : taux de dasatinib nettement augmentés, éviter autant que possible la combinaison ou réduire la dose
- Puissants inducteurs CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : taux de dasatinib considérablement réduits, éviter la combinaison
- Agents affectant l'acide gastrique (IPP, bloqueurs H2, antacides) : résorption réduite de dasatinib ; prendre les antacides avec un intervalle d'au moins 2 heures, éviter autant que possible les IPP ou les remplacer par des bloqueurs H2 avec un intervalle de temps
- Agents prolongeant le QT : allongement additif du QT
- Anticoagulants et AINS : risque de saignement augmenté en cas de thrombocytopénie
Remarques particulières
Grossesse et allaitement : contre-indiqué. Contraception sûre pendant et au moins 3 mois après le traitement. Chez les hommes également, la contraception est recommandée.
Avant le début du traitement : formule sanguine, transaminases hépatiques, électrolytes (magnésium, calcium, potassium), ECG (intervalle QT), échocardiographie pour évaluer la prédisposition à l'hypertension pulmonaire, dépistage de l'hépatite B.
Suivi : formule sanguine hebdomadaire pendant les 2 premiers mois, puis mensuelle ; transaminases hépatiques mensuellement ; diagnostique moléculaire (PCR BCR ABL) tous les 3 mois pour évaluer la réponse (objectif de réponse moléculaire majeure) ; ECG en cas de facteurs de risque cardiaque ou d'allongement du QT ; fonction pulmonaire et échocardiographie en cas d'essoufflement.
Observance : la prise quotidienne régulière est décisive pour le succès du traitement. Les études montrent qu'une observance inférieure à 90 pour cent augmente considérablement le risque d'échec thérapeutique.
Arrêt du traitement : en cas de réponse moléculaire profonde pendant plusieurs années, un essai d'arrêt du traitement (rémission sans traitement) peut être envisagé, avec un contrôle étroit de BCR ABL et reprise en cas de rechute moléculaire.
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Questions fréquemment posées
Qu'est-ce que la translocation de Philadelphie ?
La translocation de Philadelphie t(9,22) est une modification génétique dans laquelle les chromosomes 9 et 22 échangent des segments. Le résultat est le gène de fusion BCR ABL, qui code pour une tyrosine kinase constitutivement activée. Celle-ci active la croissance dans les cellules souches hématopoïétiques et bloque l'apoptose, entraînant la LMC et certaines formes de LAL. Les inhibiteurs de tyrosine kinase comme dasatinib visent directement cette kinase responsable de la maladie.
Qu'est-ce qu'un épanchement pleural et comment est-il traité ?
Un épanchement pleural est une accumulation de liquide entre le poumon et la paroi thoracique. Les symptômes sont l'essoufflement, la toux et les douleurs thoraciques. Sous dasatinib, l'épanchement pleural est un effet secondaire caractéristique, principalement après plusieurs mois de traitement. Le traitement comprend les diurétiques, les glucocorticoïdes, éventuellement la ponction de l'épanchement, l'interruption du traitement ou la réduction de dose. En cas d'épanchement récurrent, un changement vers un autre ITK peut être approprié.
Comment la réussite du traitement est-elle vérifiée ?
Par la détermination quantitative par PCR de la transcription de BCR ABL dans le sang, exprimée selon l'échelle internationale. Les objectifs sont la réponse moléculaire majeure (RMM, BCR ABL inférieur à 0,1 pour cent) et des niveaux plus profonds. Cette mesure est effectuée tous les 3 mois et est un outil central pour la conduite du traitement.
Puis-je jamais arrêter de prendre dasatinib ?
Après plusieurs années de traitement avec une réponse moléculaire profonde persistante (BCR ABL inférieur à 0,01 pour cent pendant au moins 2 ans), un essai d'arrêt du traitement avec une surveillance étroite peut être envisagé. Environ 50 pour cent des patientes et patients restent en rémission moléculaire durable, d'autres ont besoin d'une reprise. Cette stratégie est proposée dans les études et dans les centres spécialisés.
Sources
- EMA, Sprycel (Dasatinib) EPAR
- DGHO Onkopedia, Leucémie myéloïde chronique
- Gelbe Liste, Profil du principe actif Dasatinib
- BfArM, Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux
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