达沙替尼：二代酪氨酸激酶抑制剂在慢性粒细胞白血病和Ph阳性急性淋巴细胞白血病中的应用
达沙替尼（商品名Sprycel，百时美施贵宝）是一种口服多激酶抑制剂二代制剂，主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph阳性ALL）。它于2006年在美国和2007年在欧洲获得批准，适应证为对伊马替尼（一线酪氨酸激酶抑制剂，TKI）产生耐药或不耐受的患者。
与伊马替尼相比，达沙替尼对BCR-ABL酪氨酸激酶的效力明显更强（约强325倍），且具有更广泛的活性谱，因此对许多伊马替尼耐药突变具有疗效。唯一达沙替尼无效的BCR-ABL突变是T315I突变，该突变可使用泊纳替尼或阿西米尼布治疗。随着临床经验的增加，达沙替尼越来越多地被讨论作为慢性粒细胞白血病的一线治疗。
作用机制
达沙替尼是多种酪氨酸激酶的强有力抑制剂，特别是BCR-ABL（慢性粒细胞白血病和Ph阳性ALL中费城易位t(9;22)的融合蛋白）、SRC家族激酶（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、PDGFR-α和β，以及以弗林受体。
在慢性粒细胞白血病中，抑制组成性激活的BCR-ABL酪氨酸激酶导致白血病细胞凋亡。与仅与BCR-ABL的非活性构象结合的伊马替尼不同，达沙替尼既与非活性构象结合，也与活性构象结合，这解释了其对突变的更高效力和更广泛的作用谱。
在药代动力学方面，达沙替尼口服吸收，生物利用度约30%，具有明显的pH依赖性。半衰期约3至5小时，通过CYP3A4代谢。短半衰期允许慢性粒细胞白血病患者每天服用一次，因为即使血清浓度下降，对骨髓的作用也会持续。
应用领域
- 慢性粒细胞白血病（CML）慢性期：一线治疗或伊马替尼耐药/不耐受
- 慢性粒细胞白血病加速期和急变期：标准治疗
- 费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph阳性ALL）：与化疗联合或作为复发患者的单药治疗
- 儿科慢性粒细胞白血病和Ph阳性ALL：自2017年起获批用于1岁及以上儿童
用法和用量
慢性粒细胞白血病慢性期：口服100毫克，每天一次。慢性粒细胞白血病加速期、急变期或Ph阳性ALL：每天一次140毫克（成人）或分次70毫克，每次两次。
儿科用量：根据体重和适应证调整，慢性粒细胞白血病慢性期约为每天60毫克/平方米，每次一次。
用法：可与食物同服或空腹服用，最好在每天的同一时间服用。吸收具有pH依赖性，产生胃酸的药物（抗酸剂、质子泵抑制剂）可能会降低生物利用度。
肾功能不全时：通常无需调整用量。中度至重度肝功能不全时：需要调整用量。
不良反应
非常常见：骨髓抑制伴中性粒细胞减少、血小板减少和贫血；胸腔积液（达沙替尼的特征性不良反应）；外周水肿；腹泻；恶心；皮疹；疲劳；头痛；肌肉骨骼疼痛。
常见：肝毒性、高尿酸血症、低血钙、高血糖、胸膜炎、高血压。
严重：肺动脉高压（可能可逆，但也可能持续存在）、QT间期延长伴尖端扭转型室速风险、严重出血（特别是胃肠道和颅内出血）、严重感染，包括乙肝再激活、心血管事件，包括心肌梗死。
重要提示，胸腔积液：约25%的患者会出现，特别是在治疗数个月后。症状包括呼吸困难、咳嗽、胸痛。治疗包括利尿剂、类固醇、必要时暂停治疗或减少用量。在Ph阳性ALL和较高用量下，发生率更高。
药物相互作用
- 强CYP3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂）：达沙替尼血药浓度明显升高，应尽可能避免合用或减少用量
- 强CYP3A4诱导剂（利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草）：达沙替尼血药浓度明显降低，避免合用
- 影响胃酸的药物（质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、抗酸剂）：达沙替尼吸收减少；抗酸剂应相隔至少2小时服用，质子泵抑制剂应尽可能避免或用H2受体阻滞剂替代，并间隔时间服用
- 延长QT间期的药物：QT间期延长相加
- 抗凝剂和非甾体抗炎药：血小板减少时出血风险增加
特殊提示
妊娠和哺乳：禁用。在治疗期间和治疗后至少3个月内应采取安全避孕措施。对男性也建议采取避孕措施。
治疗开始前：血细胞计数、肝转氨酶、电解质（镁、钙、钾）、心电图（QT间期）、超声心动图评估肺动脉高压倾向、乙肝筛查。
监测：前2个月内每周进行血细胞计数，之后每月一次；每月进行肝转氨酶检查；每3个月进行分子诊断（BCR-ABL PCR）以评估治疗反应（主要分子反应目标）；对于有心脏危险因素或QT延长的患者进行心电图；呼吸困难时进行肺功能和超声心动图检查。
治疗依从性：规律的每日服用对治疗成功至关重要。研究表明，依从性低于90%就会显著增加治疗失败的风险。
停止治疗：在深层分子反应持续多年后，可考虑进行治疗免费缓解试验，进行密集的BCR-ABL监测，在分子复发时重新开始治疗。
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常见问题
什么是费城易位？
费城易位t(9;22)是一种遗传学改变，其中9号和22号染色体交换片段。结果是BCR-ABL融合基因，该基因编码一种组成性激活的酪氨酸激酶。这在造血干细胞中激活生长并阻断凋亡，导致慢性粒细胞白血病和某些形式的急性淋巴细胞白血病。酪氨酸激酶抑制剂（如达沙替尼）直接靶向这种致病激酶。
什么是胸腔积液，如何治疗？
胸腔积液是肺部和胸壁之间的液体积聚。症状包括呼吸困难、咳嗽和胸痛。在达沙替尼治疗下，胸腔积液是一种特征性不良反应，特别是在治疗数个月后。治疗包括利尿剂、糖皮质激素、必要时穿刺引流、治疗暂停或减少用量。对于反复出现的积液，改用另一种TKI可能是合理的。
如何检查治疗效果？
通过血液中BCR-ABL转录物的定量PCR测定，按国际标准表示。目标是主要分子反应（MMR，BCR-ABL低于0.1%）和更深层次的水平。这项测定每3个月进行一次，是治疗指导的中心工具。
我可以永远停止使用达沙替尼吗？
在治疗数年后，如果持续保持深层分子反应（BCR-ABL低于0.01%，至少2年），可在密集监测下考虑停药尝试。约50%的患者保持持久的分子缓解，其他患者需要重新开始治疗。这种策略在研究和专科中心提供。
参考文献
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