Deruxtecán: inhibidor de la topoisomerasa 1 como carga de ADC
El deruxtecán (DXd) es la carga citotóxica de varios conjugados anticuerpo-fármaco modernos (ADC), entre ellos trastuzumab deruxtecán (Enhertu, T-DXd) y datopotamab deruxtecán (Datroway, Dato-DXd). Es un derivado de la exatecán, es decir, un inhibidor de la topoisomerasa 1 con especial estabilidad en circulación y un linker tetrapeptídico clivable que permite una liberación controlada en la célula tumoral.
La estrategia ADC combina el reconocimiento dirigido de un antígeno tumoral (HER2, TROP2 y otros) por un anticuerpo monoclonal con la acción de un citostático muy potente. El deruxtecán tiene dos propiedades particulares: una alta relación fármaco-anticuerpo (DAR de aproximadamente 8) y un efecto bystander, en el que la carga liberada alcanza también células tumorales vecinas que expresan el antígeno débilmente o no lo expresan.
Mecanismo de acción
El deruxtecán es un derivado sintético de la camptotecina que inhibe la topoisomerasa 1. Esta enzima introduce roturas transitorias monocatenarias en el ADN para liberar la tensión durante la transcripción. Si la topoisomerasa 1 no puede religar porque el deruxtecán estabiliza el complejo, se producen roturas bicatenarias y apoptosis.
En la arquitectura ADC, el deruxtecán está unido al anticuerpo mediante un linker tetrapeptídico GGFG. Tras unirse al antígeno tumoral, el ADC se internaliza en el endosoma y pasa al lisosoma. Allí la catepsina escinde el linker, el deruxtecán libre difunde al citoplasma y al núcleo y ejerce su acción citotóxica.
Por su permeabilidad a través de membranas, el deruxtecán liberado puede difundir a células tumorales vecinas, lo que explica el efecto bystander de utilidad clínica. Los ADC con deruxtecán actúan también en expresiones antigénicas heterogéneas.
Indicaciones
- Trastuzumab deruxtecán (Enhertu): cáncer de mama HER2 positivo (pretratado), cáncer de mama HER2 low, cáncer gástrico HER2 positivo, CPNM con mutación HER2
- Datopotamab deruxtecán (Datroway): cáncer de mama metastásico TROP2 positivo, CPNM bajo ensayos
- Patritumab deruxtecán: tumores HER3 positivos en desarrollo clínico
- Ifinatamab deruxtecán: tumores B7-H3 positivos en ensayos
El deruxtecán por sí solo no está aprobado en monoterapia; clínicamente se utilizan exclusivamente los conjugados anticuerpo-fármaco.
Posología y administración
Trastuzumab deruxtecán: 5,4 mg/kg de peso por vía intravenosa cada 3 semanas en cáncer de mama; 6,4 mg/kg en cáncer gástrico.
Datopotamab deruxtecán: 6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas.
La primera infusión se administra en 90 minutos; las siguientes pueden acortarse a 30 minutos si hay buena tolerancia. Antes de cada dosis se premedica con antieméticos por la frecuencia de náuseas y vómitos.
La duración del tratamiento depende de la eficacia y la tolerancia. Ante progresión, toxicidad grave o neumonitis, se interrumpe o suspende.
Efectos adversos
Muy frecuentes: náuseas, vómitos, fatiga, alopecia, anemia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, pérdida de apetito, estomatitis, elevación de transaminasas.
Frecuentes: neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial), estreñimiento, neuropatía periférica, cefalea, tos, fiebre, reacciones a la infusión.
Poco frecuentes: insuficiencia ventricular izquierda con descenso de la FEVI (sobre todo con T-DXd), síndrome de lisis tumoral, neumonitis grave hasta insuficiencia pulmonar.
Neumonitis con boxed warning:
- Efecto adverso grave más frecuente de los ADC con deruxtecán
- Incidencia del 10 al 15 % de pacientes, grave en el 1 al 3 %
- Síntomas: tos nueva, disnea, fiebre
- Diagnóstico: TC de alta resolución, diagnóstico diferencial con infección
- Manejo: interrupción, corticoides, suspensión definitiva si grave
- Pacientes y allegados deben conocer los signos precoces
Interacciones
- Inhibidores fuertes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir): aumento de niveles de la carga libre, precaución o evitar
- Inhibidores fuertes de OATP1B: aumento teórico de niveles
- Otros inhibidores de topoisomerasa (irinotecán, topotecán): toxicidad aditiva, evitar fuera de ensayos
- Vacunas vivas: contraindicadas
- Otras terapias inmunosupresoras o mielotóxicas: toxicidad aditiva, indicación cuidadosa
Consideraciones especiales
Embarazo: contraindicado, potencial teratógeno por datos animales y mecanismo. Anticoncepción fiable durante y varios meses tras la terapia para ambos sexos.
Lactancia: contraindicada.
Antes de iniciar:
- Determinación del antígeno diana (HER2 IHQ e ISH, expresión TROP2 según el ADC)
- Ecocardiografía para valorar la FEVI, especialmente con T-DXd
- Función pulmonar y TC en pacientes de riesgo
- Hemograma, transaminasas, electrolitos, prueba de embarazo
Durante el tratamiento: ecocardiografía cada 3 meses (T-DXd), imagen periódica para valorar respuesta, vigilancia clínica de neumonitis.
Comunicación con el paciente: el diagnóstico de neumonitis es tiempo-crítico. Los pacientes deben informar de inmediato sobre síntomas respiratorios nuevos o que empeoren, fuera de citas programadas.
Eficacia y calidad de vida: los ADC con deruxtecán han demostrado eficacia notable en varios estudios (DESTINY Breast 03, DESTINY Lung, DESTINY Gastric), con tasas de respuesta a menudo superiores al 60 % en pacientes pretratados. La administración ambulatoria y el perfil de efectos suelen preservar la calidad de vida.
Sustancias relacionadas
- Regorafenib, multicinasa oral
- Sotorasib, inhibidor de KRAS G12C
- Fruquintinib, ITK VEGFR
- Sunitinib, multicinasa
Preguntas frecuentes
¿Qué es un conjugado anticuerpo-fármaco?
Un ADC une un anticuerpo que reconoce un antígeno tumoral con un citostático muy potente mediante un linker. Así, el citostático llega selectivamente a la célula tumoral con menor afectación de células sanas que en la quimioterapia clásica. El deruxtecán es la carga de varios ADC modernos.
¿Qué es el efecto bystander?
Tras la captación en la célula tumoral, el deruxtecán se libera. Por su permeabilidad de membrana puede difundir a células vecinas y desencadenar también allí apoptosis. Así se alcanzan células con expresión débil o ausente del antígeno, ventaja en tumores heterogéneos.
¿Qué tan peligrosa es la neumonitis?
Es el efecto adverso grave más importante. Alrededor del 10 al 15 % de los pacientes desarrollan neumonitis, grave en el 1 al 3 %, mortal en raros casos. Diagnóstico precoz y corticoides son decisivos. Cualquier síntoma respiratorio nuevo debe tomarse en serio.
¿Qué tumores se benefician más?
Trastuzumab deruxtecán es muy eficaz en cáncer de mama HER2 positivo y HER2 low, en gástrico HER2 positivo y en CPNM con mutación HER2. Datopotamab deruxtecán muestra resultados prometedores en cáncer de mama y de pulmón TROP2 positivos. La decisión se guía por biología molecular.
Fuentes
- EMA Enhertu (trastuzumab deruxtecán) EPAR
- BfArM Instituto Federal Alemán de Medicamentos y Productos Sanitarios
- Guías AWMF oncología
- Gelbe Liste ADC y oncología
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